Возможности персонифицированного подхода к лечению гепатита С на основании
разработанных генетических тестов определения варианта полиморфизма гена ИЛ
|
Рис. 1. Распределение сочетаний аллелей С и Т rs12979860 и Т и g rs8099917 гена ИЛ 28В у больных ХГС и здоровых доноров |
Собственные результаты и обсуждение. В ходе проведенного генетического анализа выявлено, что в целом частота встречаемости неблагоприятных генотипов человека СТ и ТТ полиморфизма rs12979860 и Тg и gg полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B достоверно выше среди больных ХГС, в то время как благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs12979860 регистрируются достоверно чаще у здоровых доноров.
Рис. 2. Распределение сочетаний аллелей С и Т по rs12979860 у пациентов с 1-м генотипом ВГС (n = 18), с достижением УВО на ПВТ Пег-ИФ и рибавирином |
Данные результаты согласуются с результатами Thomas D. L. [4], Tilmann H. L. [7], поскольку демонстрируют, что у больных ХГС реже выявляются протективные генотипы СС (rs12979860) и ТТ (rs8099917) гена ИЛ-28В по сравнению со здоровыми донорами, очевидно за счет того, что именно у пациентов с наличием таких генотипов чаще происходит спонтанная элиминация вируса и реже происходит хронизация инфекции.
Среди больных ХГС, включенных в исследование, у 84 на момент генетического анализа закончена ПВТ Пег-ИФН или стандартным ИНФ (Ст-ИФН) в комбинации с рибавирином, длительность которой определялась генотипом ВГС (24 или 48 недель). Средний возраст пациентов, получивших ПВТ, составил 38,9 ± 1,4 (от 24 до 68 лет), среди них 51 мужчина и 33 женщины. В анализ эффективности ПВТ не включались пациенты с фиброзом печени 3-й стадии и выше, для исключения влияния этого фактора на эффективность терапии при анализе генетически детерминированных предикторов эффективности ПВТ. В 66,7% (n = 56) случаев больные ХГС получали ПВТ Пег-ИФН и рибавирином (33 больных ХГС, инфицированные 1-м генотипом ВГС, и 23 пациента, инфицированные 2-м и 3-м генотипами ВГС), из них УВО достигли 18 (54,5%) пациентов с 1-м генотипом и 20 (87%) с другими генотипами ВГС. В 33,3% (n = 28) случаев больные ХГС получали ПВТ Ст-ИФН и рибавирином (13 больных ХГС, инфицированные 1-м генотипом ВГС, и 15 больных ХГС, инфицированные другими генотипами ВГС), из них УВО достигли 10 (76,9%) пациентов с 1-м генотипом ВГС и 11 (73,3%) пациентов с другими генотипами ВГС.
Рис. 3. Распределение сочетаний аллелей С и Т по rs12979860 у пациентов с 1-м генотипом ВГС (n = 10), с достижением УВО на ПВТ Ст-ИФ и рибавирином |
При анализе частоты выявления вариантов полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B среди больных ХГС, инфицированных 1-м генотипом ВГС, с УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН с рибавирином в 44,4% (8/18) случаев выявлен благоприятный генотип СС, в 38,9% (7/18) неблагоприятный генотип СТ и в 16,7% (3/18) неблагоприятный генотип ТТ данного полиморфизма (рис. 2). Среди больных ХГС, инфицированных 1-м генотипом ВГС, с УВО на ПВТ Ст-ИФН и рибавирином в 80% (8/10) случаев выявлен благоприятный генотип СС и в 20% (2/10) неблагоприятный генотип СТ полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-2B (рис. 3).
При анализе частоты выявления полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B среди пациентов, инфицированных 1-м генотипом ВГС, с достижением УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН и рибавирином благоприятный генотип ТТ встречался в 61,1% (11/18) случаев, у 33,3% (6/18) пациентов генотип Тg, в 5,6% (1/18) генотип gg данного полиморфизма. Среди пациентов, инфицированных 1-м генотипом ВГС, с достижением УВО на ПВТ Ст-ИФ и рибавирином благоприятный генотип ТТ полиморфизма rs8099917 ИЛ-28B встречался в 100% случаев.
Сравнительный анализ не выявил достоверных различий в распределении определенных генотипов полиморфизмов rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28B у больных ХГС, получавших лечение Пег-ИФН и рибавирином с достижением УВО, однако у пациентов, выздоровевших в результате ПВТ Ст-ИФ и рибавирином, такие различия получены и достоверно чаще выздоравливали пациенты, имеющие благоприятный генотип СС полиморфизма rs12979860, а по rs8099917 гена ИЛ-28B УВО на ПВТ Ст-ИФ и рибавирином достигнут только у пациентов с благоприятным генотипом ТТ.
При анализе частоты выявления полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B среди больных ХГС, инфицированных 2-м, 3-м генотипами ВГС, с УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН с рибавирином обнаружено, что в 45% (9/20) случаев регистрируется благоприятный генотип СС, в 50% (10/20) неблагоприятный генотип СТ и в 5% (1/20) неблагоприятный генотип ТТ данного полиморфизма. Среди больных ХГС, инфицированных 2-м и 3-м генотипами ВГС, с УВО на фоне ПВТ Ст-ИФН и рибавирином в 72,7% (8/11) случаев выявлен благоприятный генотип СС, в 27,3% (3/11) неблагоприятный генотип СТ полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B.
Достоверность
Рис. 4. Распределение сочетаний аллелей С и Т по rs12979860 у пациентов с 1-м генотипом HCV (n = 15), без достижения УВО на ПВТ Пег-ИФ и рибавирином |
При анализе частоты выявления полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B среди пациентов, инфицированных 2-м и 3-м генотипами ВГС, с достижением УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН и рибавирином, выявлено, что благоприятный генотип ТТ встречался в 60% (12/20) случаев, в 35% (7/20) генотип Тg, в 5% (1/20) генотип gg данного полиморфизма. Среди пациентов, инфицированных 2-м и 3-м генотипами ВГС, с достижением УВО на фоне ПВТ Ст-ИФН и рибавирином благоприятный генотип ТТ полиморфизма rs8099917 ИЛ-28B встречался в 90,9% (10/11) случаев, в то время как неблагоприятный генотип Тg только у 9,1% (1/11) больных. Таким образом, у больных ХГС, инфицированных не первым генотипом ВГС с достижением УВО, наибольшее влияние варианта полиморфизмов rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28B отмечено в группах пациентов, получавших Ст-ИФН и рибавирин.
При исследовании полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B среди больных ХГС, инфицированных 1-м генотипом ВГС, без достижения УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН с рибавирином в 6,7% (1/15) случаев выявлен благоприятный генотип СС, в 60% (9/15) неблагоприятный генотип СТ и в 33,3% (5/15) неблагоприятный генотип ТТ данного полиморфизма (см. рис. 4). В данной группе достоверно чаще у пациентов регистрируются неблагоприятные генотипы (СТ и в целом СТ + ТТ) по сравнению с благоприятным генотипом СС полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B (р = 0,0019 и р = 0,00001 соответственно).
Рис. 5. Распределение сочетаний аллелей Т и g без достижения УВО на ПВТ Пег-ИФ и рибавирином |
Среди больных ХГС, инфицированных 1-м генотипом ВГС, без УВО на фоне ПВТ Ст-ИФН и рибавирином в 100% случаев выявлен генотип СТ полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B (благоприятный генотип СС среди пациентов, не достигших УВО, не встречался).
При анализе частоты выявления полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B среди пациентов, инфицированных 1-м генотипом ВГС, без достижения УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН и рибавирином обнаружено, что благоприятный генотип ТТ встречался достоверно реже по сравнению с неблагоприятным генотипом Тg (26,7%, 4/15 и 73,3%, 11/15 соответственно, р = 0,01), рис. 5.
Среди пациентов, инфицированных 1-м генотипом ВГС, без достижения УВО на фоне ПВТ Ст-ИФН и рибавирином благоприятный генотип ТТ полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B встречался в 33,3% (1/3) случаев и в 66,7% (2/3) его неблагоприятный генотип Тg, в то время как неблагоприятный генотип СТ rs12979860 гена ИЛ-28B в этой группе пациентов встречался в 100% (3/3) случаев.
В связи с малым количеством пациентов, инфицированных 2-м и 3-м генотипами ВГС, без достижения УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН и рибавирином и больных ХГС, не ответивших на ПВТ Ст-ИФН, статистическая обработка данных не проводилась.
Сочетание благоприятных генотипов, а именно СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B (генотип СС-ТТ), встречалось у 36,4% (64/176) больных ХГС и у 38 пациентов среди всех больных ХГС, получивших ПВТ. В данной группе в 81,6% (31/38) случаев был достигнут УВО после лечения.
При анализе частоты достижения УВО среди больных ХГС, инфицированных 1-м генотипом ВГС и наличием благоприятного генотипа СС полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B (n = 17) установлено, что УВО удалось достигнуть в 88,8% (8/9) случаев на фоне ПВТ Пег-ИФН и рибавирином и 100% (8/8) на фоне ПВТ Ст-ИФН и рибавирином. Среди 19 больных ХГС, инфицированных 2-м и 3-м генотипами ВГС и наличием благоприятного генотипа СС полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B, УВО удалось достигнуть у 81,8% (9/11) пациентов на ПВТ Пег-ИФН и рибавирином и у 100% (8/8) пациентов на фоне ПВТ Ст-ИФ и рибавирином. Из 29 пациентов, инфицированных 1-м генотипом ВГС, с неблагоприятными вариантами генотипов СТ и ТТ полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28B только 41,7% (10/24) пациентов достигли УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН и рибавирином и 40% (2/5) на фоне ПВТ Ст-ИФН и рибавирином. У 19 пациентов, инфицированных 2-м и 3-м генотипами ВГС, встречались неблагоприятные варианты генотипов СТ и ТТ по полиморфизму rs12979860 гена ИЛ-28B, среди них 91,7% (11/12) пациентов достигли УВО на фоне ПВТ Пег-ИФН и рибавирином и 42,9% (3/7) больных достигли УВО на фоне ПВТ Ст-ИФН и рибавирином. Сравнение частоты достижения УВО в группе пациентов с наличием благоприятного генотипа СС и неблагоприятных генотипов (СТ + ТТ) полиморфизмов rs12979860 гена ИЛ-28B представлено на рис. 6.
Рис. 6. Различие в частоте достижения УВО у пациентов с благоприятным вариантом генотипа СС полиморфизма rs12979860 и у пациентов с неблагоприятными вариантами генотипов (СТ + ТТ) гена ИЛ-28В после курса ПВТ Пег-ИФН и Ст-ИФН с рибавирином |
Из данных, представленных на рис. 6, можно сделать предварительное заключение, что больным ХГС с наличием благоприятного генотипа полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28В возможно назначение как Пег-ИФН, так и Ст-ИФН с рибавирином, так как у данных пациентов высока вероятность достижения УВО. При этом частота достижения УВО не различается у пациентов с неблагоприятными генотипами rs12979860, инфицированных 1-м генотипом ВГС, как на Ст-ИФН, так и на Пег-ИФН (41,7% и 40% соответственно), однако различается у пациентов, инфицированных 2-м и 3-м генотипами ВГС, в зависимости от вида полученной ПВТ (Пег-ИФН или Ст-ИФН).
Заключение. Данное пилотное ретроспективное исследование на относительно небольшой группе больных ХГС демонстрирует предварительные результаты, свидетельствующие о существенном значении вариантов полиморфизма гена ИЛ-28B, как rs12979860, так и rs8099917, в достижении УВО в результате ПВТ. Показано, что носители благоприятных аллелей указанных полиморфизмов гена ИЛ-28B чаще отвечают как на Пег-ИФН, так и на Ст-ИФН в сочетании с рибавирином. Однако очевидно, что индивидуальное предсказательное значение вариантов полиморфизма гена ИЛ-28B пока невысоко, так как среди пациентов с УВО часто встречаются и пациенты с неблагоприятными вариантами аллелей rs12979860 и rs8099917. Дополнительные исследования позволят уточнить возможность использования двух вариантов полиморфизма гена ИЛ-28B в сочетании с другими факторами пациента (фиброз печени, уровень вирусной нагрузки ВГС, наличие или отсутствие БВО на фоне ПВТ). Дальнейшие исследования позволят выделить группу больных ХГС с различными генотипами ВГС и определенными генетически детерминированными факторами, у которых назначение Ст-ИФН и рибавирина будет не менее эффективно, чем Пег-ИФН и рибавирина. Результаты таких исследований позволят снизить экономические затраты на лечение больных ХГС.
Литература
- Ghany M. G., Strader D. B., Thomas D. L., Seeff L. B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2009, Apr; 49 (4): 1335–1374.
- Craxi A. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection // J Hepatology. 2011, Aug; 55 (2): 245–64.
- McHutchison J. G., Manns M. P., Muir A. J. PROVE3 Study Team. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection // N Engl J Med. 2010, Apr 8; 362 (14): 1292–1303.
- Thomas D. L., Thio C. L., Martin M. P. et al. Genetic variation in IL28 B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. 2009. Vol. 461, № 7265. P. 798–801.
- Ge D., Fellay J., Thompson A. J. et al. Genetic variation in IL28 B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. Vol. 461, № 7262. P. 399–401.
- Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28 B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. 2010. Vol. 138, № 4. P. 1338–1345.
- Tillmann H. L., Thompson A. J., Patel K. et al. A polymorphism near IL28 B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice // Gastroenterology. 2010, Nov; 139 (5): 1586–92.
- Stattermayer A. F., Stauber R., Hofer H. et al. Impact of IL28B genotype on the early and sustained virologic response in treatment-naive patients with chronic hepatitis C // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011, Apr; 9 (4): 344–350.
- Thompson A. J., Muir A. J., Sulkowski M. S. et al. Interleukin-28 B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus // Gastroenterology. 2010, Jul; 139 (1): 120–129.
- Morgan T. R., O’Brien T. R. IL28B-Genotype Testing Now and in the Era of Direct-Acting Antiviral Agents // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011, Apr; 9 (4): 293–294.
- Lange C. M., Zeuzem S. IL28B single nucleotide polymorphisms in the treatment of hepatitis C // J Hepatol. 2011, Mar 24. [Epub ahead of print].
О. О. Знойко*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Пыпкина*
Е. А. Климова*, доктор медицинских наук, профессор
К. Р. Дудина*, кандидат медицинских наук
А. Н. Козина*
Д. Д. Абрамов**
Т. В. Петрова**
Н. П. Блохина***, доктор медицинских наук, профессор
Н. Д. Ющук*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
*МГМСУ, **ЗАО «НПФ ДНК-Технология», ***ГУЗ ИКБ № 1, Москва
Медицинский научно-практический журнал "Лечащий врач" № 10/11 -2011
Вернуться к вопросам
Реклама: