Синдром Жильбера
 

• Общая часть
• Что надо знать о синдроме Жильбера?
• Почему заболевают синдромом Жильбера?
• Как проявляется синдром Жильбера?
• Как подтверждается или исключается синдром Жильбера?
  • Лабораторные методы диагностики
  • Инструментальные методы исследования
  • Дополнительные методы исследования
• Как лечат синдром Жильбера?
• Профилактика синдрома Жильбера
• Что делать пациенту с синдромом Жильбера?

Синдром Жильбера - наследственное заболевание, которое проявляется эпизодами желтухи, обусловленными повышением содержания непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови.

При этом синдроме наблюдается снижение активности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) печени. В большинстве случаев проявления синдрома Жильбера развиваются у пациентов в возрасте 12-30 лет.

• Что надо знать о синдроме Жильбера?

  Впервые синдром Жильбера был описан в 1901 г. французскими терапевтами Augustine Gilbert и Pierre Lereboullet.

  Синдром Жильбера - наследственное заболевание. Дефектный ген расположен на 2-й хромосоме.

  В мире частота возникновения синдрома Жильбера составляет 0,5-10%.

  Синдром Жильбера чаще развивается у мужчин, чем у женщин - (2-7):1.

  В большинстве случаев признаки синдрома Жильбера развиваются у пациентов в возрасте 12-30 лет.

  Синдрома Жильбера проявляется эпизодами желтухи, которые возникают внезапно и самостоятельно разрешаются. Эти эпизоды могут провоцироваться обезвоживанием, приемом алкоголя, голоданием, менструациями (у женщин), стрессовыми ситуациями, повышенными физическими нагрузками, инфекциями. Больные жалуются на усталость и чувство дискомфорта в брюшной полости.

  Диагностика синдрома Жильбера основана на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях, результатах лабораторных методов исследований ( общий , биохимический анализы крови , провокационные тесты). Содержание непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови может возрастать до 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Однако у многих пациентов этот показатель не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л). В 30% случаев содержание билирубина остается в пределах нормальных значений.

  Для лечения обострений заболевания применяются препараты ( фенобарбитал , зиксорин), приводящие к повышению активности фермента УДФГТ.

   

• Почему заболевают синдромом Жильбера?

  Синдром Жильбера - наследственное заболевание. Дефектный ген расположен на 2-й хромосоме.

  Синдром Жильбера обусловлен снижением активности (до 30% от нормы) печеночного фермента УДФГТ. В результате печеночные клетки не могут преобразовывать непрямой билирубин в прямой, поэтому его выведение из печени с желчью затрудняется.

  В печени пациентов с синдромом Жильбера могут выявляться скопления пылевидного золотисто-коричневого пигмента липофусцина.

   

• Как проявляется синдром Жильбера?

  В большинстве случаев проявления синдрома Жильбера возникают у пациентов в возрасте старше 12-30 лет. У некоторых больных заболевание начинается после перенесенного острого вирусного гепатита.

  Течение болезни волнообразное. Для него характерны желтуха , ксантелазмы век (плоские бляшки лимонно-желтого цвета, располагающиеся обычно у внутреннего угла верхнего века).

  Интенсивность желтухи различная: от легкой желтушности склер до резко выраженной желтухи кожи и слизистых оболочек. Эпизоды желтухи у пациентов возникают внезапно и самостоятельно разрешаются. Эти эпизоды могут провоцироваться обезвоживанием, приемом алкоголя, голоданием, менструациями (у женщин), стрессовыми ситуациями, повышенными физическими нагрузками, инфекциями.

  Желтуха может усиливаться после приема некоторых лекарственных препаратов: анаболических стероидов , глюкокортикоидов , андрогенов, рифампицина , циметидина , хлорамфеникола , стрептомицина , салицилата натрия , ампициллина , кофеина , этинилэстрадиола , парацетамола .

  У пациентов могут наблюдаться тяжесть в правом подреберье. Больные жалуются на усталость, чувство дискомфорта в брюшной полости, повышение температуры тела. В 20% случаев при синдроме Жильбера обнаруживается увеличение печени. В 30% случаев у пациентов с синдромом Жильбера обнаруживается холецистит.У пациентов с синдромом Жильбера повышен риск возникновения камней в желчном пузыре. У ряда больных имеется дисфункция желчного пузыря и сфинктера Одди; в 12,5% случаев выявляется хронический гепатит алкогольной или вирусной природы.

  Примерно 30% пациентов не предъявляют никаких желоб.

   

• Как подтверждается или исключается синдром Жильбера?

  Синдром Жильбера можно заподозрить, если у пациентов, начиная с возраста 12-30 лет, эпизоды желтухи (различной интенсивности) возникают после инфекций, приема алкоголя, обезвоживания, голодания, эмоциональной и физической нагрузки, во время менструаций (у женщин).

  Необходимо обращать внимание на возраст появления признаков синдрома Жильбера (как правило, возникают в возрасте 12 -30 лет), пол больного (этот синдром в 2-7 раз чаще развивается у мужчин), а также наличие эпизодов желтух у ближайших родственников пациента (болезнь наследственная).

  • Лабораторные методы диагностики
    • Общий анализ крови.

      При синдроме Жильбера может повышаться содержание гемоглобина (более 160 г/л); у 15% пациентов выявляется ретикулоцитоз; в 12% случаев наблюдается снижение осмотической стойкости эритроцитов.

       

    • Биохимический анализ крови.

      Основным биохимическим признаком заболевания является неконъюгированная гипербилирубинемия со значительным преобладанием непрямой фракции. Содержание прямого билирубина составляет менее 20%.

      Содержание билирубина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Жильбера находится в пределах 2-5 мг/дл (34,2-85,5 мкмоль/л). Иногда он может достигать 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Такое повышение наблюдается при присоединении интеркуррентных инфекций, употреблении алкоголя, после травм. В большинстве случаев содержание билирубина в сыворотке крови не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л).

      У 30% пациентов показатели билирубина остаются в пределах нормальных значений.

      Другие биохимические параметры ( общий белок и белковые фракции, аминотрансферазы ( АСТ , АЛТ ), холестерин , показатели тимоловой пробы), отражающие функцию печени, не изменены. У пациентов с семейными формами синдрома Жильбера могут быть повышена активность щелочной фосфатазы .

      При синдроме Жильбера активность лактатдегидрогеназы остается нормальным, а у пациентов с гемолизом можно выявить увеличение показателей лактатдегидрогеназы.

       

    • Генетическое тестирование.

      Методом полимеразной цепной реакции можно выявить полиморфизм промоторного участка ТАТАА гена UGT1A1 (1q21 q23), который кодирует фермент УДФГТ.

     

  • Инструментальные методы исследования
    • Ультразвуковая холецистография

      При ультразвуковой холецистографии можно выявить дискинезию желчного пузыря по гипер- (в 20,7% случаев) и гипомоторному (в 50% случаев) типу.

      Нормальная функция желчного пузыря отмечается у 29,3% больных.

       

    • Дуоденальное зондирование

      При дуоденальном зондировании выявляются нарушения функции сфинктера Одди: гипо- (в 39, 7% случаев) либо гипертонус (у 34,5% больных). У 96% больных обнаруживаются изменения биохимического состава желчи.

       

    • Биопсия печени

      Проводится чрескожная печеночная биопсия. Иногда в биоптатах не обнаруживаются патологические изменения.

      

      
      Биопатат печени пациента с синдромом Жильбера и лекартвенно-индуцированным гепатитом.

      В биопататах печени при синдромоме Жильбера визуализируются следующие изменения:

      • Наличие значительного количества гранулоцитов, расположенных перипортально.
      • Гепатоцеллюлярный интрацитоплазматический отек и микротромбы в желчных протоках.
      • В некоторых случаях выявляются скопления лимфоцитов, отложение пылевидного золотисто-коричневого пигмента липофусцина преимущественно в центре долек.
      • Гиперплазия гладкой цитоплазматической сети гепатоцитов.
     

  • Дополнительные методы исследования

    Разработаны специальные тесты для диагностики синдрома Жильбера. Они проводятся для уточнения диагноза в тех случаях, когда у пациента отмечаются редкие эпизоды неконъюгированной гипербилирубинемии, а результаты других лабораторных тестов остаются в пределах нормы.

    • Тест с голоданием.

      При синдроме Жильбера голодание существенно влияет на повышение содержания билирубина в сыворотке. Так, ограничение калорийности пищи до 400 ккал/сут или голодание в течение двух суток приводят к увеличению показателя неконъюгированного билирубина в крови в 2-3 раза. Неконъюгированный билирубин сыворотки крови определяется натощак, в первый день пробы и спустя 48 часов. При его увеличении на 50-100% проба считается положительной.

      Необходимо помнить, что аналогичные результаты пробы могут наблюдаться у пациентов с гемолизом и хроническими заболеваниями печени.

       

    • Проба с никотиновой кислотой.

      Внутривенное введение 50 мг никотиновой кислоты способствует увеличению уровня неконъюгированного билирубина в крови в 2-3 раза в течение 3 часов. Это происходит за счет повышения осмотической стойкости эритроцитов; транзиторного угнетения активности УДФГТ, усиления продукции билирубина в селезенке.

      Результаты теста могут быть положительными не только при синдроме Жильбера, но и у здоровых людей, а также у пациентов с гемолизом или хроническими заболеваниями печени.

       

    • Проба с фенобарбиталом.

      Прием фенобарбитала в дозе 3 мг/кг/сут в течение 5 дней при синдроме Жильбера инициирует снижение уровня неконъюгированного билирубина в крови.

       

    • Рифампициновый тест.

      После введения 900 мг рифампицина у пациентов с синдромом Жильбера содержание неконъюгированного билирубина в крови повышается.

       

    • Тонкослойная хроматография.

      У пациентов с гемолизом или при хронических заболеваниях печени доля неконъюгированного билирубина в крови меньше, чем у больных синдромом Жильбера. Кроме того, с помощью этого метода можно выявить увеличение соотношения моноглюкуронида билирубина к глюкурониду (за счет угнетения активности УДФГТ).

       

    • Введение радиоктивного изотопа хрома.

      Применяется для оценки периода жизни эритроцитов. Примерно у 60% пациентов с синдромом Жильбера повышена продукция гема в печени. Поэтому неконъюгированная гипербилирубинемия у этих больных вызвана как снижением уровня экскреции билирубина, так и его усиленной продукцией, а последняя, в свою очередь, обусловлена ускорением метаболизма эритроцитов или гема.

       

    • Оценка клиренса лекарственных препаратов.

      Примерно у 30% пациентов с синдромом Жильбера нарушен клиренс бромсульфофталеина, индоцианина зеленого, свободных жирных кислот.

      Выраженность нарушений клиренса парацетамола может быть различной. У некоторых больных метаболизм этого препарата не меняется.

   

• Как лечат синдром Жильбера?

  При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина, что связано со снижением активности фермента УДФГТ в печени. Поэтому для лечения обострений заболевания применяются препараты, приводящие к индукции активности этого энзима, осуществляющего конъюгацию билирубина.

  При возникновении эпизодов желтухи (неконъюгированной гипербилирубинемии) при синдроме Жильбера применяются:

  • фенобарбитал (Люминал) - внутрь, в дозе 1,5-2 мг/кг 2р/сут.
  • зиксорин (Флумецинол, Синклит) - взрослым (во время или после еды) при хронических заболеваниях по 0,4 - 0,6 г (4 - 6 капсул) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день.
   

• Профилактика синдрома Жильбера

  Специфические профилактические меры не существуют. Однако больные должны знать о факторах, способных спровоцировать эпизоды желтух. К ним относятся: прием алкоголя, обезвоживание, голодание, стрессовые ситуации, значительные физические нагрузки. Больные должны избегать приема некоторых лекарственных препаратов, которые могут приводить к усилению желтухи: анаболических стероидов , глюкокортикоидов , андрогенов, рифампицина , циметидина , хлорамфеникола , стрептомицина , салицилата натрия, ампициллина , кофеина, этинил-эстрадиола, парацетамола .

  Важно своевременно диагностировать и лечить инфекции, которые приводят к учащению эпизодов желтухи.

  Заболевание наследственное. Поэтому семейные пары, страдающие этим заболеванием, должны проконсультироваться у генетика перед планированием беременности.

   

• Что делать пациенту с синдромом Жильбера?
  Прогноз благоприятный. Заболевание имеет доброкачественный характер, не влияет на продолжительность жизни пациентов. Прогрессирования симптоматики не наблюдается.