Вирусный гепатит D.
 

Вернуться к вопросам

Д.Т.Абдурахманов, П.Е.Крель, Т.Н.Лопаткина, Т.М.Игнатова, А.В.Одинцов

Кафедра терапии и профболезней, клиника нефрологии, внутренних и профболезней ММА им. И.М. Сеченова

Вирус гепатита дельта (HDV), который является вирусом-сателлитом и проявляет свое патогенное действие только в присутствии вируса гепатита В (HBV), ассоциируется с наиболее тяжелым и неблагоприятным поражение печени, с частым исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.

Распространенность HDV отличается в различных регионах мира. Примерно 5-10% носителей HBsAg инфицированы HDV (т.е. около 20-40 миллионов человек).

Наиболее широко HDV-инфекция встречается на Ближнем Востоке, в северной части Африки и некоторых странах Средиземноморья.

В странах Западной Европы и Северной Америки гепатит дельта встречается редко, главным образом в группах риска, прежде всего, у инъекционных наркоманов.

Особенностью течения хронического гепатита D (ХГD) является, как правило, быстропрогрессирующее течение с неуклонным развитием цирроза печени почти в 60-80% случаев [1].

Несмотря на интенсивные исследования последних лет, многие проблемы и, прежде всего лечение ХГD, остаются нерешенными. Недостаточно изучены особенности клинической картины, течение и прогноз хронической HDV-инфекции.

В последние годы большое значение в механизмах прогрессирования и прогнозе ХГD придают изучению генетической вариабельности вируса [2].

Целью нашего исследования было изучение генетической вариабельности HDV, клинической картины и течения ХГD.

Материал и методы

В клинике нефрологии, терапии и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова мы провели изучение распространенности, клинической картины и течения ХГD у HBsAg-позитивных больных за период с 1994 по 2007 гг. Критерием включения в исследование было наличие в сыворотке крови маркеров HDV (anti-D и РНК HDV).

У больных проведено изучение анамнеза, осмотр, физическое обследование, клинические анализы крови и мочи, биохимическое (АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ, билирубин, общий белок с электрофорезом белков) и иммунологическое исследование сыворотки крови (криоглобулины, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, ревматоидный фактор).

Определение в сыворотке крови маркеров (антигенов, антител) HBV, HCV и HDV проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА), HCV RNA, HBV DNA и HDV RNA – методом полимеразной цепной реакции (RT-PCR; Monitor, Roche Diagnostics).

У 36 (56%) больных ХГD проводилось генотипирование HDV. У всех больных выполнены ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, эзофагогастродуоденоскопия, биопсия печени у 38 (59%) больных с оценкой индекса гистологической активности и фиброза (по шкале Ishak et al., 1995).

Для оценки достоверности различий полученных данных проводился анализ частот совместных распределений при помощи критерия χ2 (для таблиц 2х2 – точное решение Фишера). Достоверными считали значения р≤0,05.

Результаты и их обсуждение

Маркеры активной дельта-инфекции (anti-D-IgM и/или HDV RNA) были выявлены у 64 (19,5%) из 327 больных с HBs-антигенемией, у 14 из них – также anti-HCV.

Как и в большинстве других исследований [3, 4], нами показано, что HDV подавляет репликативную активность HBV (лишь у 16% больных определялась HBV DNA в сыворотке крови) и HCV (только у 8,5% больных с anti-HCV выявлена HCV RNA).

Средний возраст больных составил 38,4±8,6 лет, наблюдалось преобладание мужчин (64,3%).

Изучение эпидемиологического анамнеза показало, что у 40% больных в прошлом имел место острый гепатит.

Среди факторов риска инфицирования преобладали гемотрансфузии и инъекционная наркомания (рис. 1).

При этом использование наркотиков внутривенно имело место только у больных ХГD, инфицированных вирусом гепатита С.

Рис. 1. Факторы риска инфицирования

Клиническая картина печеночных и внепеченочных проявлений ХГD не отличалась существенно от патологии, обусловленной вирусом гепатита В. Жалобы больных, как правило, носили неспецифический характер: общая слабость, повышенная утомляемость, боли и тяжесть в правом подреберье, снижение массы тела.

При этом бессимптомное течение заболевания (отсутствие жалоб и клинических проявлений) наблюдалось только в 10% случаях ХГD в сравнении с 27% при ХГВ.

В трех случаях отмечено быстропрогрессирующее течение ХГD с выраженным синдромом цитолиза (АЛТ/АСТ более 10 норм) и холестаза (прогрессирующая гипербилирубинемия за счет прямой фракции), и развитием цирроза печени в течение 1-2 лет после дебюта заболевания в виде желтухи (вероятно эпизод суперинфицирования дельта вирусом).

При анализе основных биохимических и иммунологических показателей отмечена более высокая активность печеночного процесса при ХГD в сравнении с ХГВ (таблица).

Таблица. Основные биохимические и иммунологические показатели

Обращают на себя внимание значительно более высокая гипер-γ-глобулинемия, преимущественно за счет IgG, выявление ревматоидного фактора (РФ) и криоглобулинов в сыворотке крови при ХГD, которые отражают, по-видимому, выраженность аутоиммунных нарушений.

У 14 (22%) больных обнаружены сывороточные аутоантитела (ANA, SMA). В последние годы отмечается, что ХГD сопровождается аутоиммунными нарушениями и наличием в сыворотке крови различных аутоантител, преимущественно anti-LKM3 [5].

При генотипировании HDV во всех случаях обнаружен I генотип вируса, преимущественно подтип Ib (в 85% случаях).

Морфологическое исследование печени выявило значительно более выраженную активность воспаления (9,9±2,7 против 5,3±2,5, p<0,001) и степень фиброза (4,4±2,3 против 2,2±1,6, p<0,001) при ХГD по сравнению с ХГВ. При этом умеренная или высокая активность печеночного процесса наблюдалась почти у 90%, а стадия цирроза печени у 65% больных ХГD.

Наши результаты подтверждают многочисленные данные о неблагоприятном течении хронической дельта-инфекции [1, 6].

В одном из исследований, проведенном в России, в группе из 95 больных ХГD цирроз печени обнаружен в 82% случаях [7].

В другом крупном исследовании, проведенном в Италии, цирроз печени имел место у 75% больных ХГD, а низкая активность печеночного процесса по данным морфологического исследования наблюдалась только в 10% случаев; в нашей работе в 13% случаев [6].

При этом необходимо отметить, что хроническая HDV-инфекция ассоциируется с высоким риском развития цирроза печени по сравнению с другими этиологическими факторами поражения печени (рис. 2).

Рис. 2. Частота выявления цирроза печени при хронических диффузных заболеваниях печени (данные клиники им. Е.М. Тареева)

Прогрессирующее течение ХГD с неблагоприятным прогнозом демонстрирует следующее клиническое наблюдение (рис. 3).

Рис. 3. График анамнеза больной Б., 17 лет

Больная Б., 17 лет, при поступлении предъявляла жалобы на повышение температуры тела (37,4-39oС) постоянного характера, иногда – с ознобами, увеличение живота в размерах, боли в надчревной области при глубоком дыхании, тошноту и тяжесть в эпигастрии после приема жирной, жареной пищи, общую слабость и быструю утомляемость, потерю массы тела.

В 1990г. (в 4-летнем возрасте) диагностирован острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), в течение 2-х лет проводилась химиотерапия, неоднократно гемотрансфузии, с 1992 г. наблюдается стойкая ремиссия заболевания.

С 1992 г. в сыворотке крови постоянно выявляется HВsAg и высокая активность АЛТ и АСТ в пределах от 2до 8-кратного превышения нормы.

Противовирусная терапия не проводилась, эпизодически назначались т.н. "гепатопротекторы".

В середине апреля 2004 г. появление ноющих болей в надчревной области постоянного характера, субфебрилитета. По месту жительства назначен ципрофлоксацин, без эффекта; отмечено повышение температуры тела до 39°С, (иногда с ознобами), усиление болей в животе.

В мае 2004 г. госпитализирована в больницу по месту жительства. При обследовании: желтушность кожи и склер, анемия (Нb 108 г/л), эозинофилия 14,5% (1,2 х 109/л), СОЭ 48 мм/ч, АЛТ 65 ед/л, АСТ 147 ед/л, HВsAg и anti-HВeположит., HBV DNA +; УЗИ: "крупноочаговая эхоструктура" (?) печени, спленомегалия. Проведено исследование костного мозга (стернальная пункция и трепанобиопсия), препараты консультированы в РОНЦ и ГНЦ РАМН: данных за рецидив лейкоза не получено. Диагностирован хронический активный гепатит; проводилась дезинтоксикационная терапия без существенного эффекта. За 2 месяца похудела на 5 кг.

Госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева ММА им. И.М.Сеченова. При обследовании в клинике выявлены

  • значительное увеличение печени (размеры по Курлову 14/6-13-13 см),
  • неровный контур и болезненность печени при пальпации,
  • выраженная активность печеночного процесса (АСТ – 9 норм, АЛТ 4 нормы, ЩФ – 10 норм),
  • значительная гипербилирубинемия (до 5N),
  • гипогликемия,
  • лейко и тромбоцитоз.

При исследовании маркеров вирусов гепатита обнаружены НВsАg(+), anti-D(+), HDV RNA(+); HBV DNA не обнаружена.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлена резко выраженная неоднородность и повышенная эхогенность паренхимы печени на участке размерами 132-119 мм.

При компьютерной томографии органов брюшной полости с контрастным усилением получены данные за инфильтративную форму гепатоцеллюлярной карциномы в сочетании с опухолевым тромбозом портальной вены.

Выявлено значительное повышение уровня альфа-фетопротеина (более 142000 нг/мл, при норме до 10 нг/мл).

За время наблюдения состояние больной быстро ухудшалось: нарастали интоксикация, желтуха и кахексия; отмечено появление и увеличение асцита, признаков печеночной энцефалопатии. На фоне нарастающей желтухи и олигурии развилось прекоматозное состояние, появились признаки сердечно – сосудистой недостаточности (гипотония, мраморность кожных покровов) и наступила клиническая смерть больной.

Клинический диагноз: Гепатоцеллюлярная карцинома, инфильтративная форма. Цирроз печени в исходе хронической HBV и HDV-инфекции с явлениями портальной гипертензии.

В отличие от других исследователей мы не выявили более высокой активности печеночного процесса при ХГD у больных с сохранением виремии HBV [6, 8].

Необходимо также отметить, что в 16 (31%) случаях диагноз ХГD был впервые установлен в клинике, хотя эти больные длительное время (одна больная около 10 лет) наблюдались в других лечебных учреждениях с диагнозом ХГВ и им ни разу не проводилось исследование сыворотки на маркеры дельта-инфекции. Это еще раз подчеркивает необходимость обязательного тестирования всех больных с HBs-антигенемией на HDV, особенно при высокой активности воспаления и наличии цирроза печени.

Стандартная противовирусная терапия (интерферон-α 5 млн Ед/ежедневно в течение 12 мес) проводилась у 9 больных. Нормализация аминотрансфераз и клиренс HDV RNA к концу лечения отмечены у 3 больных, у 2 из них биохимический и вирусологический ответ сохранялся через полгода после прекращения лечения. В 2 случаях наблюдалась нормализация аминотрансфераз, но при этом сохранялась HDV RNA в сыворотке крови. В 5 остальных случаях не отмечено ни вирусологического, ни биохимического ответа. Ни в одном случае не было отмечено клиренса HBsAg.

Пэгинтерферон альфа в течение 12 мес применялся у 4 больных. У 2 больных к концу лечения достигнут вирусологический (клиренс HDV RNA) и биохимический (нормализация АЛТ и АСТ) ответ. У одного больного нормализация АЛТ/АСТ, при сохранении виремии HDV. Через 6 мес после окончания лечения клиренс HDV RNA и нормализация печеночных тестов сохранились у 1 больного. Таким образом, частота стойкого ответа при лечении препаратами интерферона-α составила в среднем 25%, что соответствует результатам других, более крупных исследований эффективности интерферона-α при ХГD [9].

При динамическом наблюдении в среднем в течение 5,6±2,2 лет (от 1 до 12 лет) у 4 больных отмечено развитие гепатоцеллюлярной карциномы; 8 больных умерло (4 больных с развитием ГЦК и 4 больных от осложнений цирроза печени – кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и печеночной комы).

Заключение

Таким образом, ХГD представляет собой преимущественно тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание с исходом в цирроз печени. Клиническая картина ХГD характеризуется высокой активностью печеночного процесса, более выраженными аутоиммунными нарушениями, которые проявляются гипер-γглобулинемией, частым выявлением ревматоидного фактора, криоглобулинов и наличием различных сывороточных аутоантител. Всем больным ХГВ, особенно при активном течении заболевания, показано обследование на HDV (anti-D и HDV RNA).

Литература

  1. Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clinical and epidemiological aspects. Acta Gast. Hepat. Belg., 2000, LXIII, 221-224
  2. Wu J.C., Choo K.B., Chen C.M. et al. Genotyping of hepatitis D with restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D. Lancet, 1995, 346, 939-941
  3. Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта. Автореферат дисс. … канд. мед. наук, Москва, 1999
  4. Liaw Y.F. Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection Hepatology, 1995, 22 (4), 1101-1108
  5. Strassburg C.P., Obermayer-Straub P., Manns M.P. Autoimmunity in hepatitis C and D virus infection. J. Viral Hepatitis, 1996, 3 (2), 49-59
  6. Rosina F., Conoscitore P., Rizzetto M. et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in southern Europe. Gastroenterology, 1999, 117, 161-166
  7. Блохина Н.П. Хронический вирусный гепатит дельта (клиника, диагностика, лечение). Автореферат дисс. … доктора мед. наук, Москва, 1989
  8. Smedile A., Rosina F., Saracco G. et al. Hepatitis B virus replication modulates pathogenesis of hepatitis D virus in chronic hepatitis D. Hepatology, 1991, 13, 413-417

Вернуться к вопросам

Реклама: