Вирусный гепатит D.
Вернуться к вопросам
Д.Т.Абдурахманов, П.Е.Крель, Т.Н.Лопаткина, Т.М.Игнатова, А.В.Одинцов
Кафедра терапии и профболезней, клиника нефрологии, внутренних и профболезней ММА им. И.М. Сеченова
Вирус гепатита дельта (HDV), который является вирусом-сателлитом и проявляет свое патогенное действие только в присутствии вируса гепатита В (HBV), ассоциируется с наиболее тяжелым и
неблагоприятным поражение печени, с частым исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
Распространенность HDV отличается в различных регионах мира. Примерно 5-10% носителей HBsAg инфицированы HDV (т.е. около 20-40 миллионов человек).
Наиболее широко HDV-инфекция встречается на Ближнем Востоке, в северной части Африки и некоторых странах Средиземноморья.
В странах Западной Европы и Северной Америки гепатит дельта встречается редко, главным образом в группах риска, прежде всего, у инъекционных наркоманов.
Особенностью течения хронического гепатита D (ХГD) является, как правило, быстропрогрессирующее течение с неуклонным развитием цирроза печени почти в 60-80% случаев [1].
Несмотря на интенсивные исследования последних лет, многие проблемы и, прежде всего лечение ХГD, остаются нерешенными. Недостаточно изучены особенности клинической картины, течение и прогноз
хронической HDV-инфекции.
В последние годы большое значение в механизмах прогрессирования и прогнозе ХГD придают изучению генетической вариабельности вируса [2].
Целью нашего исследования было изучение генетической вариабельности HDV, клинической картины и течения ХГD.
Материал и методы
В клинике нефрологии, терапии и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова мы провели изучение распространенности, клинической картины и течения ХГD у HBsAg-позитивных больных
за период с 1994 по 2007 гг. Критерием включения в исследование было наличие в сыворотке крови маркеров HDV (anti-D и РНК HDV).
У больных проведено изучение анамнеза, осмотр, физическое обследование, клинические анализы крови и мочи, биохимическое (АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ, билирубин, общий белок с электрофорезом белков) и
иммунологическое исследование сыворотки крови (криоглобулины, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, ревматоидный фактор).
Определение в сыворотке крови маркеров (антигенов, антител) HBV, HCV и HDV проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА), HCV RNA, HBV DNA и HDV RNA – методом полимеразной цепной реакции (RT-PCR;
Monitor, Roche Diagnostics).
У 36 (56%) больных ХГD проводилось генотипирование HDV. У всех больных выполнены ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, эзофагогастродуоденоскопия, биопсия печени
у 38 (59%) больных с оценкой индекса гистологической активности и фиброза (по шкале Ishak et al., 1995).
Для оценки достоверности различий полученных данных проводился анализ частот совместных распределений при помощи критерия χ2 (для таблиц 2х2 – точное решение Фишера). Достоверными считали значения
р≤0,05.
Результаты и их обсуждение
Маркеры активной дельта-инфекции (anti-D-IgM и/или HDV RNA) были выявлены у 64 (19,5%) из 327 больных с HBs-антигенемией, у 14 из них – также anti-HCV.
Как и в большинстве других исследований [3, 4], нами показано, что HDV подавляет репликативную активность HBV (лишь у 16% больных определялась HBV DNA в сыворотке крови) и HCV (только у
8,5% больных с anti-HCV выявлена HCV RNA).
Средний возраст больных составил 38,4±8,6 лет, наблюдалось преобладание мужчин (64,3%).
Изучение эпидемиологического анамнеза показало, что у 40% больных в прошлом имел место острый гепатит.
Среди факторов риска инфицирования преобладали гемотрансфузии и инъекционная наркомания (рис. 1).
При этом использование наркотиков внутривенно имело место только у больных ХГD, инфицированных вирусом гепатита С.
Рис. 1. Факторы риска инфицирования
Клиническая картина печеночных и внепеченочных проявлений ХГD не отличалась существенно от патологии, обусловленной вирусом гепатита В. Жалобы больных, как правило, носили неспецифический характер:
общая слабость, повышенная утомляемость, боли и тяжесть в правом подреберье, снижение массы тела.
При этом бессимптомное течение заболевания (отсутствие жалоб и клинических проявлений) наблюдалось только в 10% случаях ХГD в сравнении с 27% при ХГВ.
В трех случаях отмечено быстропрогрессирующее течение ХГD с выраженным синдромом цитолиза (АЛТ/АСТ более 10 норм) и холестаза (прогрессирующая гипербилирубинемия за счет прямой фракции), и
развитием цирроза печени в течение 1-2 лет после дебюта заболевания в виде желтухи (вероятно эпизод суперинфицирования дельта вирусом).
При анализе основных биохимических и иммунологических показателей отмечена более высокая активность печеночного процесса при ХГD в сравнении с ХГВ (таблица).
Таблица. Основные биохимические и иммунологические показатели
Обращают на себя внимание значительно более высокая гипер-γ-глобулинемия, преимущественно за счет IgG, выявление ревматоидного фактора (РФ) и криоглобулинов в сыворотке крови при ХГD, которые
отражают, по-видимому, выраженность аутоиммунных нарушений.
У 14 (22%) больных обнаружены сывороточные аутоантитела (ANA, SMA). В последние годы отмечается, что ХГD сопровождается аутоиммунными нарушениями и наличием в сыворотке крови различных аутоантител,
преимущественно anti-LKM3 [5].
При генотипировании HDV во всех случаях обнаружен I генотип вируса, преимущественно подтип Ib (в 85% случаях).
Морфологическое исследование печени выявило значительно более выраженную активность воспаления (9,9±2,7 против 5,3±2,5, p<0,001) и степень фиброза (4,4±2,3 против 2,2±1,6, p<0,001) при ХГD по
сравнению с ХГВ. При этом умеренная или высокая активность печеночного процесса наблюдалась почти у 90%, а стадия цирроза печени у 65% больных ХГD.
Наши результаты подтверждают многочисленные данные о неблагоприятном течении хронической дельта-инфекции [1, 6].
В одном из исследований, проведенном в России, в группе из 95 больных ХГD цирроз печени обнаружен в 82% случаях [7].
В другом крупном исследовании, проведенном в Италии, цирроз печени имел место у 75% больных ХГD, а низкая активность печеночного процесса по данным морфологического исследования наблюдалась только
в 10% случаев; в нашей работе в 13% случаев [6].
При этом необходимо отметить, что хроническая HDV-инфекция ассоциируется с высоким риском развития цирроза печени по сравнению с другими этиологическими факторами поражения печени (рис. 2).
Рис. 2. Частота выявления цирроза печени при хронических диффузных заболеваниях печени (данные клиники им. Е.М. Тареева)
Прогрессирующее течение ХГD с неблагоприятным прогнозом демонстрирует следующее клиническое наблюдение (рис. 3).
Рис. 3. График анамнеза больной Б., 17 лет
Больная Б., 17 лет, при поступлении предъявляла жалобы на повышение температуры тела (37,4-39oС) постоянного характера, иногда – с ознобами, увеличение живота в размерах, боли в
надчревной области при глубоком дыхании, тошноту и тяжесть в эпигастрии после приема жирной, жареной пищи, общую слабость и быструю утомляемость, потерю массы тела.
В 1990г. (в 4-летнем возрасте) диагностирован острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), в течение 2-х лет проводилась химиотерапия, неоднократно гемотрансфузии, с 1992 г. наблюдается стойкая ремиссия
заболевания.
С 1992 г. в сыворотке крови постоянно выявляется HВsAg и высокая активность АЛТ и АСТ в пределах от 2до 8-кратного превышения нормы.
Противовирусная терапия не проводилась, эпизодически назначались т.н. "гепатопротекторы".
В середине апреля 2004 г. появление ноющих болей в надчревной области постоянного характера, субфебрилитета. По месту жительства назначен ципрофлоксацин, без эффекта; отмечено повышение
температуры тела до 39°С, (иногда с ознобами), усиление болей в животе.
В мае 2004 г. госпитализирована в больницу по месту жительства. При обследовании: желтушность кожи и склер, анемия (Нb 108 г/л), эозинофилия 14,5% (1,2 х 109/л), СОЭ 48 мм/ч,
АЛТ 65 ед/л, АСТ 147 ед/л, HВsAg и anti-HВeположит., HBV DNA +; УЗИ: "крупноочаговая эхоструктура" (?) печени, спленомегалия. Проведено исследование костного мозга (стернальная пункция и
трепанобиопсия), препараты консультированы в РОНЦ и ГНЦ РАМН: данных за рецидив лейкоза не получено. Диагностирован хронический активный гепатит; проводилась дезинтоксикационная терапия без
существенного эффекта. За 2 месяца похудела на 5 кг.
Госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева ММА им. И.М.Сеченова. При обследовании в клинике выявлены
- значительное увеличение печени (размеры по Курлову 14/6-13-13 см),
- неровный контур и болезненность печени при пальпации,
- выраженная активность печеночного процесса (АСТ – 9 норм, АЛТ 4 нормы, ЩФ – 10 норм),
- значительная гипербилирубинемия (до 5N),
- гипогликемия,
- лейко и тромбоцитоз.
При исследовании маркеров вирусов гепатита обнаружены НВsАg(+), anti-D(+), HDV RNA(+); HBV DNA не обнаружена.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлена резко выраженная неоднородность и повышенная эхогенность паренхимы печени на участке размерами 132-119 мм.
При компьютерной томографии органов брюшной полости с контрастным усилением получены данные за инфильтративную форму гепатоцеллюлярной карциномы в сочетании с опухолевым тромбозом портальной
вены.
Выявлено значительное повышение уровня альфа-фетопротеина (более 142000 нг/мл, при норме до 10 нг/мл).
За время наблюдения состояние больной быстро ухудшалось: нарастали интоксикация, желтуха и кахексия; отмечено появление и увеличение асцита, признаков печеночной энцефалопатии. На фоне
нарастающей желтухи и олигурии развилось прекоматозное состояние, появились признаки сердечно – сосудистой недостаточности (гипотония, мраморность кожных покровов) и наступила клиническая смерть
больной.
Клинический диагноз: Гепатоцеллюлярная карцинома, инфильтративная форма. Цирроз печени в исходе хронической HBV и HDV-инфекции с явлениями портальной гипертензии.
В отличие от других исследователей мы не выявили более высокой активности печеночного процесса при ХГD у больных с сохранением виремии HBV [6, 8].
Необходимо также отметить, что в 16 (31%) случаях диагноз ХГD был впервые установлен в клинике, хотя эти больные длительное время (одна больная около 10 лет) наблюдались в других лечебных
учреждениях с диагнозом ХГВ и им ни разу не проводилось исследование сыворотки на маркеры дельта-инфекции. Это еще раз подчеркивает необходимость обязательного тестирования всех больных с
HBs-антигенемией на HDV, особенно при высокой активности воспаления и наличии цирроза печени.
Стандартная противовирусная терапия (интерферон-α 5 млн Ед/ежедневно в течение 12 мес) проводилась у 9 больных. Нормализация аминотрансфераз и клиренс HDV RNA к концу лечения отмечены у 3 больных,
у 2 из них биохимический и вирусологический ответ сохранялся через полгода после прекращения лечения. В 2 случаях наблюдалась нормализация аминотрансфераз, но при этом сохранялась HDV RNA в сыворотке
крови. В 5 остальных случаях не отмечено ни вирусологического, ни биохимического ответа. Ни в одном случае не было отмечено клиренса HBsAg.
Пэгинтерферон альфа в течение 12 мес применялся у 4 больных. У 2 больных к концу лечения достигнут вирусологический (клиренс HDV RNA) и биохимический (нормализация АЛТ и АСТ) ответ. У одного
больного нормализация АЛТ/АСТ, при сохранении виремии HDV. Через 6 мес после окончания лечения клиренс HDV RNA и нормализация печеночных тестов сохранились у 1 больного. Таким образом, частота
стойкого ответа при лечении препаратами интерферона-α составила в среднем 25%, что соответствует результатам других, более крупных исследований эффективности интерферона-α при ХГD [9].
При динамическом наблюдении в среднем в течение 5,6±2,2 лет (от 1 до 12 лет) у 4 больных отмечено развитие гепатоцеллюлярной карциномы; 8 больных умерло (4 больных с развитием ГЦК и 4 больных от
осложнений цирроза печени – кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и печеночной комы).
Заключение
Таким образом, ХГD представляет собой преимущественно тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание с исходом в цирроз печени. Клиническая картина ХГD характеризуется высокой активностью
печеночного процесса, более выраженными аутоиммунными нарушениями, которые проявляются гипер-γглобулинемией, частым выявлением ревматоидного фактора, криоглобулинов и наличием различных сывороточных
аутоантител. Всем больным ХГВ, особенно при активном течении заболевания, показано обследование на HDV (anti-D и HDV RNA).
Литература
- Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clinical and epidemiological aspects. Acta Gast. Hepat. Belg., 2000, LXIII, 221-224
- Wu J.C., Choo K.B., Chen C.M. et al. Genotyping of hepatitis D with restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D. Lancet, 1995, 346, 939-941
- Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта. Автореферат дисс. … канд. мед. наук, Москва, 1999
- Liaw Y.F. Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection Hepatology, 1995, 22 (4), 1101-1108
- Strassburg C.P., Obermayer-Straub P., Manns M.P. Autoimmunity in hepatitis C and D virus infection. J. Viral Hepatitis, 1996, 3 (2), 49-59
- Rosina F., Conoscitore P., Rizzetto M. et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in southern Europe. Gastroenterology, 1999, 117, 161-166
- Блохина Н.П. Хронический вирусный гепатит дельта (клиника, диагностика, лечение). Автореферат дисс. … доктора мед. наук, Москва, 1989
- Smedile A., Rosina F., Saracco G. et al. Hepatitis B virus replication modulates pathogenesis of hepatitis D virus in chronic hepatitis D. Hepatology, 1991, 13, 413-417
Вернуться к вопросам |