Сколько мне осталось жить?
(cкорость развития фиброза)

Вернуться к вопросам

Вирусный гепатит С. Этими словами в прессе, на телевидении и в быту нагнано столько смертельных страхов, что человек, услышавший впервые от доктора подобный диагноз, впадает в предкоматозное состояние.

Так сколько же нам осталось жить после постановки диагноза?

Ответим сразу, что подавляющем большинстве случаев - достаточно много. Люди с гепатитом С живут без проблем долго. И если умирают, то умирают от других болезней или от каких-то трагических событий (аварий, ранений, природных катаклизмов и т.д.)

Вирус гепатита С, сам по себе - не убивает человека. Вирус гепатита С способствует развитию различных патологических процессов. В первую очередь - в печени, но возможны и патологические последствия вне печени.

В большинстве случаев главная опасность исходит от развития (по причине присутствия вируса гепатита С) - фиброза печени. Как быстро это происходит? С какой скоростью поражается печень? Кому это грозит в первую очередь?... Для получения ответов на эти вопросы рекоменуется ознакомиться с нижеследующей статьёй:

Прогрессирование фиброза

Авторы: Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Yves Benhamou, Dominique Thabut, Joseph Moussalli

Естественное прогрессирование фиброза при гепатите С

Главным гепатологическим последствием инфекции гепатита С является прогрессирование в цирроз с его потенциальными осложнениями: кровотечениями, печеночной недостаточностью, первичным раком печени. Текущее понимание HCV инфекции было развито с помощью концепции прогрессирования фиброза (рис.1 и рис.2).

Рис.1 Система оценки фиброза METAVIR.

F0 - нормальная печень (нет фиброза),

F1 - портальный фиброз,

F2 - небольшое количество септ,

F3 - много септ,

F4 - цирроз.

Рис.2. Модель прогрессирования фиброза, от инфицирования до развития осложнений.

Ожидаемые ключевые цифры естественного прогрессирования HCV из литературы и нашей базы данных таковы:

Среднее время от момента инфицирования (F0) до цирроза (F4) - 30 лет.
Смертность при циррозе - 50% за 10 лет.
Вероятность перехода от неосложненного цирроза к каждому из его осложнений составляет 3% в год.

Фиброз - это вредное последствие хронического воспаления. Он характеризуется смещением внеклеточного матричного компонента, приводящего к искажению печеночной архитектуры с ухудшением микроциркуляции и функций клеток печени.

Все более и более становится установленным, что HCV может прямо влиять на прогрессирование фиброза печени. Недавние интересные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что центральный белок HCV действует на печеночные звездообразные клетки, увеличивая пролиферацию, выработку фиброгенетических цитокинов и увеличение секреции коллагена 1 типа.

Кроме того, неструктурные белки HCV способствуют местной воспалительной реакции, вызывая синтез полученных из звездообразных клеток хемокинов и увеличивая выработку прилипающих молекул, вовлеченных в пополнение воспалительных клеток.

Инфекция HCV обычно летальна только тогда, когда она приводит к циррозу, последней стадии фиброза. Поэтому, оценка прогрессирования фиброза представляет важную грубую конечную точку для оценки уязвимости конкретного пациента и для оценки воздействия лечения на естественное течение гепатита.

Стадии фиброза и градация некровоспалительной активности

Активность и фиброз являются двумя главными гистологическими особенностями хронического гепатита С, которые включены в различные предложенные классификации. Одной из нескольких используемых проверенных систем для их оценки является система METAVIR. Эта система оценивает гистологические повреждения при хроническом гепатите С с использованием двух отдельных оценок - одна для некровоспалительной активности (А), другая для стадии фиброза (F) (рис 3). Эти оценки определены следующим образом.

Для стадии фиброза (F):

F0-нет фиброза

F1-портальный фиброз без септ

F2- портальный фиброз с редкими септами

F3-значительное количество септ без цирроза

F4-цирроз.

Градация активности (A):

A0 - нет гистологической активности

A1-минимальная активность

A2-средняя активность

A3- высокая активность

Степень активности оценивается интегрально по выраженности интенсивности перипортального некроза и лобулярного некроза, как описано в простом алгоритме. Вариации результатов одного исследователя и разных исследователей метода оценки METAVIR ниже, чем у широко используемого метода Knodell. Для системы METAVIR есть почти прекрасное соответствие результатов среди гистопатологов.

Система оценки Knodell имеет нелинейный масштаб. У нее нет стадии 2 для фиброза (диапазон 0-4) и диапазон активности от 0 до 18, получаемый суммированием оценок перипортального, интралобулярного и портального воспаления. Модифицированный индекс гистологической активности (HAI) более детален, с четырьмя различными непрерывными оценками, модифицированной градацией степени фиброза с 6 стадиями.

Активность гепатита, которая оценивает некроз, не является хорошим предиктором прогрессирования фиброза. Реально, только фиброз является лучшим маркером фиброгенеза. Фиброз и степень воспаления кореллируют, но у одной трети пациентов есть расхождение. Клиницисты не должны принимать “значительную активность” как суррогатный маркер “значительной болезни”. Клинические признаки обширного некроза и воспаления, т.е. серьезного острого и фульминантного гепатита, в конечном счете, очень редки по сравнению с гепатитом B. Даже у иммуно-компрометированных пациентов очень редки острые случаи гепатита C.

Динамика прогрессирования фиброза

Стадия фиброза определяет уязвимость пациента и предсказывает прогрессирование в цирроз. (риc. 3)

Прогрессирование фиброза печени при гепатите С

Рис. 3. Прогрессирование фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С. Используя среднюю скорость прогрессирования фиброза, среднее ожидаемое время до цирроза 30 лет (промежуточная скорость развития); 33% пациентов имеют ожидаемое время до цирроза <20 лет (быстрое фиброзирование); у 31% прогрессирование до цирроза займет >50 лет, если случится (медленное фиброзирование).

Есть сильная корреляция стадии фиброза, почти линейная, с возрастом на момент биопсии и продолжительностью наличия инфекции HCV. Эта корреляция не наблюдается в отношении степени активности гепатита.

По причине информативности стадии фиброза, она представляет интерес для врача, чтобы оценить скорость прогрессирования фиброза.

Распределение скоростей прогрессирования фиброза предполагает наличие, как минимум, трех групп:

группа быстрого развития фиброза (rapid fibrosers),
средней скорости развития фиброза (intermediate) и
медленного развития фиброза (slow fibrosers).

Поэтому, значение средней скорости прогрессирования фиброза в год (стадия на первой биопсии/продолжительность наличия инфекции) не означает, что прогрессирование в цирроз случается у всех и неизбежно.

Используя среднюю скорость прогрессирования фиброза у нелеченых пациентов, среднее ожидаемое время прогрессирования до цирроза составляет 30 лет.

33% пациентов (каждый третий) имеют среднее ожидаемое время прогрессирования до цирроза меньше 20 лет.

У 31% пациентов - прогрессирование до цирроза займет больше 50 лет (если случится вообще).

Ограничения любой оценки фиброза включают в себя

сложность получения парных биопсий печени,
необходимость большого количества пациентов для достижения статистической значимости,
неодинаковость (вариабельность) взятых при биопсии образцов.

Поскольку время между двумя биопсиями относительно мало (обычно 12-24 месяца), события (переходы фиброза из одной стадии в другую) за это время случаются редко. Поэтому, сравнение скоростей прогрессирования фиброза требует биопсийного материала большого размера, чтобы можно было наблюдать изменения.

Наклон кривой прогрессирования фиброза сложно оценить за неимением большой базы данных с результатами нескольких биопсий. Поэтому, реальный наклон кривой на данный момент неизвестен и даже если существует линейное отношение между стадией, возрастом на момент биопсии и продолжительностью наличия инфекции, другие модели тоже возможны.

На большой базе данных мы подтвердили, что прогрессирование фиброза главным образом зависит от возраста и продолжительности наличия инфекции, с четырьмя различными периодами очень медленного, медленного, промежуточного и быстрого прогрессирования.

Кроме того, биопсия печени имеет пределы в оценке фиброза печени. Хотя она является золотым стандартом для оценки фиброза, ее возможности ограничены из-за неодинаковости (вариабельности) взятых при биопсии образцов. Будущие исследования с использованием неинвазивных биохимических маркеров (таких, как например, FibroTest) должны улучшить моделирование прогрессирования фиброза.

Факторы, связанные с прогрессированием фиброза

Факторы, ассоциированные и неассоциированные с прогрессированием фиброза суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, связанные и несвязанные с прогрессированием цирроза

Существенные факторы, которые ассоциированы с скоростью прогрессированием фиброза:

продолжительность наличия инфекции HCV,
возраст,
мужской пол,
значительное потребление алкоголя (>50 грамм в день),
коинфекция ВИЧ,
низкое количество CD4,
стадия некроза.

Прогрессирование HCV инфекции в цирроз зависит от возраста, что выражено в зависимости от продолжительности наличия инфекции, возраста на момент инфицирования или возраста на момент последней биопсии.

Метаболические условия, такие как ожирение, стеатоз и диабет являются независимыми кофакторами фиброгенеза.

Возраст

Роль старения в прогрессировании фиброза может быть связана с более высокой уязвимостью к экологическим факторам, окислительному стрессу, снижению кровяного потока, митохондриальной способности, иммунитета.

Значение влияние возраста на прогрессирование фиброза так велико, что моделирование эпидемических качеств HCV невозможно без его принятия в расчет (таблица 2).

Таблица 2. Мультивариантный анализ факторов риска по пропорциональному риску, регрессионная модель для каждой стадии фиброза для 20 лет после заражения HCV, 2313 человек

Предполагаемая вероятность прогрессирования в год для мужчин в возрасте 61-70 лет в 300 раз больше, чем для мужчин в возрасте 21-40 лет (рис 4).

Возраст пересаженной печени тоже ассоциирован с более высокой скоростью прогрессирования фиброза.

Рис.4. Вероятность прогрессирования до цирроза (F4) в зависимости от возраста на момент инфицирования. Смоделировано на 2213 пациентах с известной продолжительностью инфекции.

Мужской пол

Мужской пол ассоциирован с в 10 раз большей скоростью прогрессирования фиброза, чем у женщин, вне зависимости от возраста. Эстрогены управляют фиброгенезом в экспериментальных условиях. Эстрогены блокируют пролиферацию звездообразных клеток в первичной культуре. Эстрогены могут менять выделение трансформирующих факторов роста и других растворимых посредников.

Недавно мы наблюдали, что когда метаболические факторы были приняты в расчет, ассоциация между мужским полом и фиброзом уменьшалась.

Алкоголь

Роль потребления алкоголя в прогрессировании фиброза установлена для доз >40 или 50 грамм в день. Для меньших доз результаты расходятся, предварительные исследования показывали даже защитный эффект очень малых доз. Потребление алкоголя сложно подсчитывать и выводы должны быть осторожными.

Однако, из этих исследований выглядит, что влияние алкоголя не зависит от других факторов, ниже чем влияние возраста и проявляется только на токсических уровнях потребления.

ВИЧ-коинфекция

Некоторые исследования демонстрируют, что пациенты с коинфекцией HCV и ВИЧ имеют один из наиболее быстрых темпов прогрессирования фиброза в сравнении с инфицированными только HCV или другими болезнями печени даже после принятия во внимание возраста, пола и потребления алкоголя (рис.5а).

ВИЧ-инфицированный пациент с CD4 <200 кл/мкл и выпивающий более 50 г алкоголя в день имеет среднее ожидаемое время до развития цирроза от здоровой печени - 16 лет, тогда как ВИЧ-инфицированный с CD4 >200 кл/мкл выпивающий менее 50 г алкоголя в день имеет среднее время прогрессирования до цирроза 36 лет (рис.5b).

Рис.5. (a) Прогрессирование фиброза печени среди пациентов с коинфекцией ВИЧ и HCV. Скорость прогрессирования фиброза значительно увеличена среди пациентов с ВИЧ по сравнению с соответствующей группой контроля, инфицированной только HCV.
(b) Прогрессирование фиброза печени среди пациентов с коинфекцией ВИЧ и HCV. Очень значительное увеличение скорости прогрессирования фиброза печени среди пациентов с CD4 < 200 и употребляющих >50 грамм алкоголя в день.

Генотип вируса HCV

“Вирусные” факторы, такие как генотип, вирусная нагрузка во время биопсии, квазиразновидности - не связаны с фиброзом. Подозревается только связь с генотипом 3, так как с этим генотипом ассоциирован стеатоз.

Риск фиброза у пациентов с нормальными трансаминазами

Пациенты с постоянно нормальными трансаминазами имеют более низкую скорость прогрессирования фиброза, чем с повышенными (рис. 6).

Прогрессирование фиброза печени с нормальной АлТ

Рис.6. Прогрессирование фиброза печени у HCV ПЦР положительных пациентов с постоянно нормальной АЛТ. Существует значительное замедление скорости прогрессирования фиброза по сравнению с соответствующей группой контроля с повышенной АЛТ.

Однако, 15-19% таких пациентов имеют среднюю или высокую скорость прогрессирования фиброза. Поэтому, мы рекомендуем выяснять степень фиброза у таких ПЦР-положительных пациентов с помощью биопсии или биохимических маркеров.

Если пациент имеет септальный фиброз или портальный фиброз с высокой скоростью прогрессирования - должна рассматриваться возможность лечения.

FibroTest имеет ту же предсказательную ценность как у пациентов с нормальными трансаминазами, так и с повышенными.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше часто бывает обширный фиброз при нормальных трансаминазах и такие пациенты в зоне риска высокой скорости прогрессирования фиброза.

Метаболические факторы

Влияние стеатоза на патогенез хронического гепатита С

С небольшими исключениями, стеатоз ассоциируется с более существенными некровоспалительной активностью и фиброзом. Стеатоз ассоциируется с более продвинутым фиброзом, даже после адаптации к возрасту.

На малом количестве пациентов с известной продолжительностью инфекции скорость прогрессирования фиброза выглядит выше, когда присутствует явный стеатоз, чем когда стеатоз легкий или отсутствует.

В дополнение к этим исследованиям, доступны некоторые исследования с последующими биопсиями у нелеченых пациентов. Наблюдалось более быстрое прогрессирование фиброза у пациентов со стеатозом на первой биопсии, но малое количество образцов не позволяет провести анализ относительно генотипа. Возможно, это взаимоотношение может быть неизвестной характеристикой HCV, так как различия наблюдались для генотипа 3.

Другие исследования предполагают, что увеличение стеатоза точнее чем его количество может показывать прогрессирование фиброза, хотя данных для убедительной демонстрации этой спорной гипотезе недостает.

Никакое исследование не показало связь между стеатозом и фиброзом независимо от других сопутствующих факторов, таких как индекс массы тела (ИМТ), уровень глюкозы в крови, или уровень триглицеридов в крови.

В одном исследовании явная связь между стеатозом и фиброзом исчезла после подстройки к уровню глюкозы крови и ИМТ, что подвергает сомнению истинность отношения стеатоза самого по себе к фиброгенезу.

В одном исследовании, стеатоз ассоциировался с большим совокупным риском случаев гепатоцеллюлярной карциномы, независимо от возраста, наличия цирроза или лечения интерфероном.

Влияние диабета на патогенез хронического гепатита С

Хотя многие исследования задокументировали эпидемическую связь между гепатитом С и диабетом 2 типа, только некоторые из них фокусировались на последствиях для болезни печени.

В небольших группах, некровоспалительная активность у диабетиков была выше, чем у не-диабетиков. Стадия фиброза обычно выше у диабетиков, хотя результаты противоречивы, когда в расчет принимаются другие факторы риска фиброза печени.

В наибольшем исследовании, доступном на сегодняшний день, выполненном на 710 пациентах с известной продолжительностью инфекции, высокий уровень глюкозы в крови (так же как и лечение медикаментами от диабета) ассоциировалось с более продвинутым фиброзом печени также как и с более высокой скоростью прогрессирования фиброза, независимо от других факторов риска - таких, как возраст на момент инфицирования, продолжительность инфекции, мужской пол, потребление алкоголя (рис. 7).

Рис.7. Прогрессирование фиброза в зависимости от уровня глюкозы крови.

Зависимая от времени переменная - продолжительность инфекции в годах.

Толстая и тонкая линии представляют пациентов с высоким и нормальным уровнями глюкозы, соответственно.

Процент пациентов, свободных от значительного фиброза (F2, F3, F4) показан в зависимости от продолжительности инфекции.

Влияние на фиброгенез высокого уровня глюкозы в крови было выше, чем связи с повышенным весом. Это предполагает, что измерение уровня глюкозы крови может обеспечить более точную информацию о потенциале фиброгенеза, лежащем в основе инсулинорезистентности, чем просто измерение ИМТ.

Общее предостережение этих исследований - то, что вызванное циррозом изменение гомеостаза глюкозы может разрушить отношение между высоким уровнем глюкозы/диабетом и фиброзом печени. Так как это невозможно обойти, некоторые исследования документировали значимую связь после исключения пациентов с циррозом.

Высокий уровень глюкозы в крови ассоциируется с промежуточной и продвинутой стадией фиброза печени, но не с ранними стадиями, что предполагает более важную роль в сохранении и прогрессировании фиброгенеза, чем в его инициировании. Это должно быть подтверждено будущими исследованиями.

Влияние ожирения на патогенез хронического гепатита С

В целом, ожирение выглядит как ухудшающее гистологию печени при хроническом гепатите С. Одно исследование показало очень значительную связь между ожирением и стеатозом, также как между стеатозом и фиброзом, хотя не было прямой ассоциации между ожирением и фиброзом.

Пациенты с ожирением имеют более продвинутую стадию фиброза, чем худые - но эта связь не выглядит независимой от других сопутствующих факторов, таких как высокий уровень глюкозы крови/диабет. Это несоответствие может быть вызвано тем фактом, что ни одно из этих исследований не делало различий между висцеральным и периферийным ожирением, тогда как только висцеральное ожирение коррелирует с инсулинорезистентностью и ее осложнениями, в частности, стеатозом печени.

Из-за сложности взаимодействия между инсулинорезистентностью и поражением печени, сложно анализировать специфический вклад ожирения в этот процесс. Поэтому, несколько авторов попытались идентифицировать на основании гистологии, присутствие повреждений печени, похожих на неалкогольный стеатогепатит у тучных пациентов с гепатитом С. Их предположение состоит в том, что эти две причины фиброгенеза увеличивают фиброз печени, когда присутствуют вместе, что демонстрирует вклад ожирения в прогрессирование фиброза при гепатите С.

Относительный риск вклада неалкогольного стеатогепатита в фиброз печени у пациентов с ожирением и гепатитом С не может быть определен, пока не будут найдены более специфичные маркеры неалкогольного стеатогепатита, чем гистология, или пока не будет четко определено воздействие таких факторов риска, как ожирение или диабет.

Некоторые предварительные данные по возможному вкладу ожирения в поражение печени при хроническом гепатите С получены из демонстрации того, что после трехмесячного периода управляемого снижения веса с помощью диеты и физических упражнений у 9 из 10 пациентов уменьшился стеатоз печени и у 5 из 10 уменьшился фиброз.

Снижение веса было связано с улучшением чувствительности к инсулину. Хотя ошибки вариабельности образцов биопсии при таком маленьком объеме выборки доставляют существенное беспокойство, было продемонстрировано, что клеточные маркеры активации звездообразных клеток также выключены у пациентов с уменьшенной массой тела и меньшим фиброзом - что усиливает гипотезу вредного воздействия ожирения при хроническом гепатите С.

Похожим образом наблюдалось, что хирургическое лечение ожирения уменьшает фиброз.

Взаимодействие между генотипом и факторами метаболизма

Наблюдалось, что фиброз был связан со стеатозом только у инфицированных генотипом 3, и с предыдущим употреблением алкоголя в прошлом и (косвенно) диабетом только у пациентов инфицированных другими генотипами кроме 3. Другое исследование подтвердило, что HCV может вызывать инсулинорезистентность и ускорять ускорять прогрессирование фиброза, и этот эффект выглядит специфичным для генотипа 3.

Другие факторы

Существует очень мало исследований относительно других факторов (изменения HCV РНК, профиль внутрипеченочных цитокинов, генотип HLA класса, мутации гена гемохроматоза C282Y, курение) и для них требуется больше исследований с большим объемом выборки.

Влияние лечения: уменьшение фиброза печени

На данный момент много исследований показывают, что лечение гепатита С одним интерфероном или в комбинации с рибавирином может останавливать прогрессирование фиброза печени или даже вызывать значительное уменьшение фиброза.

Мы собрали данные 3010 нелеченых пациентов с биопсиями до и после лечения из четырех рандомизированных исследований. Сравнивались 10 различных режимов терапии, комбинирующих короткий интерферон IFN, пегилированный интерферон (PEG-IFN) и рибавирин. Влияние каждого режима оценивалось по проценту пациентов с как минимум одной ступенью улучшения некрозов и воспаления (система METAVIR), по проценту пациентов с, как минимум, одной стадии ухудшения фиброза по системе METAVIR и по скорости прогрессирования фиброза в год.

Некроз и воспаление улучшились от 39% (при применении короткого интерферона 24 недели) до 73% (PEG-IFN 1.5 мг/кг + рибавирин > 10.6 мг/кг/день).

Ухудшение фиброза было в диапазоне от 23% (IFN 24 недели) до 8% (PEG-IFN 1.5 мг/кг + рибавирин > 10.6 мг/кг/день).

Все режимы терапии существенно снижали скорость прогрессирования фиброза по сравнению со скоростью прогрессирования до терапии. Этот эффект наблюдался даже у пациентов без устойчивого вирусологического ответа.

Обратное развитие цирроза (уменьшение стадии фиброза по биопсии) наблюдалось у 75(49%) из 153 пациентов с циррозом до терапии.

Шесть факторов были независимо и значимо связаны с отсутствием значительного фиброза после лечения:

стадия фиброза до лечения (OR=0.12),
достижение устойчивого вирусологического ответа (OR=0.36),
возраст <40 лет (OR=0.51),
ИМТ <27 (OR=0.65),
отсутствие или минимальная активность гепатита до лечения (OR=0.70),
вирусная нагрузка меньше 3.5миллиона копий на мл (OR=0.79).

В других исследованиях также продемонстрировано обратное развитие цирроза у пациентов, леченых PEG-IFN.

Заключение

Огромное продвижение было достигнуто в понимании прогрессирования фиброза у пациентов с хроническим гепатитом С.

Роль старения и метаболических факторов особенно важны для терапевтических решений.

Лечение гепатита С интерфероном и рибавирином очень эффективно для блокирования прогрессирования фиброза и может даже вызывать обратимость цирроза печени, такая концепция была невероятна 10 лет назад.

К сожалению, даже в развитых странах смертность из-за гепатита С увеличивается по причине неадекватной диагностики и лечения.

Конфликт интересов

T.Poynard является консультантом и имеет финансовый интерес в Biopredictive, компании, продающей FibroTest-ActiTest.