Противовирусные препараты прямого действия (ПППД, direct-acting antiviral, DAA)
Вернуться к вопросам
Ключевые термины и понятия, используемые в статье:
Ингибитор (лат. inhibere - задерживать) - вещество, замедляющее или
предотвращающее течение какой-либо химической реакции
Полимераза - фермент, главной биологической функцией которого является синтез полимеров
нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в процессе репликации вируса.
Протеаза - фермент, расщепляющий белки. Протеаза необходима для разделения длинной белковой
цепочки на составные части в процессе репликации вируса.
Геном вируса гепатита С (ВГС, Hepatitis C Virus, HCV) включает в себя одноцепочную РНК, имеющую 9600
нуклеотидных оснований. На 5' и 3' концах РНК ВГС расположены нетранслируемые регионы, имеющие
приблизительно 340 и 60 оснований, которые важны для жизнедеятельности и репликации вирусной РНК.
Гены, кодирующие структурные белки, расположены у 5' области генома вируса, а неструктурные — у 3' области.
5' участок генома вируса гепатита С кодирует три структурных белка ВГС: два оболочечных белка,
кодированных зоной Е1 и Е2 и C (кор) нуклеокапсидный белок.
3' область генома кодирует неструктурные белки NS2 , NS3, NS4 , NS4A, NS4B, NS5 , NS5A и NS5B.
Белки, кодированные с зон NS2 и NS4, выполняют клеточную мембранную функцию. Белок зоны NS3
является РНК-протеазой. Белок, синтезированный NS4A зоной, выполняет стабилизирующую функцию.
Зона NS5B представляет собой РНК-полимеразу.
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) - РНК вируса гепатита С не определяется в крови в течение 6 месяцев после последнего
приема противовирусных препаратов.
Появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД, direct-acting antiviral, DAA)
является по-настоящему революционным.
Первые ПППД, прошедшие клинические исследования и одобренные в 2012 году к применению – ингибиторы протеазы вируса
гепатита С (ВГС) боцепревир (торговое название - Виктрелис) и телапревир (торгновое название - Инсиво или Инсивек)
должны применяться в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином.
Результаты клинических исследований и опыт лечения с использованием первых зарегистрированных ПППД
говорят о том, что эти препараты могут значительно сократить длительность лечения и увеличить устойчивый
вирусологический ответ (УВО) у пациентов, повысить частоту выздоровления. Их применение снижает побочные эффекты,
свойственные существующей терапии.
В апреле 2012 года ученые Франкфуртского университета сообщили о разработке и проведении второй фазы клинических
испытаний новой методики лечения гепатита C без применения интерферона.
В марте 2013 года международная группа специалистов из Канады и Нидерландов сообщила о многообещающих результатах
ограниченных испытаний препарата Miravirsen - ингибитор miR-122, специфической микроРНК печени, в репликации которой
нуждается вирус гепатита С.
Новый препарат, названный миравирсен, связывается с microRNA-122, секвестирует её,
косвенно нарушая вирусную репликацию. Метод может получить обширное применение в лечении многих заболеваний,
поскольку microRNA, регулируя генную активность, принимает участие в развитии раковых, и не только, заболеваний.
В теле больного миравирсен находится около 30 дней, что означает возможность разовой инъекции, которой будет
достаточно на целый месяц.
Софосбувир относится к классу ингибиторов РНК-полимеразы NS5B, что подавляет репликацию вируса гепатита С.
К этому классу препаратов относился и BMS-986094. Вторая фаза клинических испытаний комплексной терапии
гепатита С наиболее распространенного генотипа 1 новым антивирусным препаратом софосбувир (sofosbuvir) в
сочетании с рибавирином без применения пегилированного альфа-интерферона показала высокую эффективность и
безопасность такого режима лечения в отношении пациентов с неблагоприятным прогнозом течения болезни.
Комбинация препаратов sofosbuvir и ledipasvir (софосбувир и ледипасвир) проходит клинические испытания.
Терапия в течении 24 недель уже показала 95% (!) ответ на лечение у пациентов с хроническим гепатитом С (взрослых).
Еще одно исследование, финансируемое фармацевтической компанией Boehringer Ingelheim, Германия, тестирует
два экспериментальных препарата, называемых faldaprevir и deleobuvir (фальдапревир и делеобувир) против
гепатита С генотипом 1.
Десятки новых препаратов находятся в стадии разработки и некоторые из них в настоящее время рассматривается
на утверждение Агентством по сертификации продуктов и лекарств США (FDA). После утверждения они очень быстро
станут доступными для пациентов во всем мире.
В целом все ПППД можно классифицировать по путям их воздействия на разные этапы жизненного цикла ВГС:
- Ингибиторы протеазы ВГС – наименования препаратов оканчиваются на «-превир» – включают
препараты, разрабатываемые разными фармкомпаниями: боцепревир, телапревир, симепревир, асунапревир, данопревир,
фалдапревир, совапревир, ABT-450 и MK-5172 и т.д.
- Ингибиторы полимеразы ВГС – наименования препаратов оканчиваются на «-бувир» – включают
аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как софосбувир, мерицитабин и ALS-2200 (VX-135), а также
ненуклеозидные препараты, такие как делеобувир, сетробувир, ABT-072, ABT-333, BMS-791325 и VX-222
- Ингибиторы NS5A – наименования препаратов оканчиваются на «-асвир» – включают даклатасвир,
ледипасвир и ABT-267
Другие типы новых препаратов, тестируемые в настоящий момент, включают блокатор микро-РНК миравирсен,
терапевтическую вакцину-кандидат против ВГС TG4040, а также ингибиторы циклофилина.
Можно ли сказать, что какой-то один класс лучше остальных? В каждом классе есть препараты лучше или хуже
в отношении мощности, устойчивости и побочных эффектов. В настоящее время ведутся клинические исследования,
определяющие наилучшие схемы (режимы) применения этих препаратов для различных групп пациентов.
В то время как некоторые комбинации ПППД показывают очень многообещающие результаты в клинических исследованиях
– проблемы остаются. Они в значительной степени связаны с факторами, приводящими к менее выраженному ответу на терапию
у определенных групп пациентов.
Например, применение софосбувира в сочетании с рибавирином на протяжении 12 недель позволяет достичь
отличного уровня УВО у ранее получавших лечение пациентов с генотипом 2 ВГС и фиброзом печени в начальной стадии,
однако у пациентов с генотипом 3 ВГС и циррозом этот показатель составляет всего 19%. Тем не менее,
дополнительные 4 недели лечения повышают указанный показатель эффективности до 61%.
Также софосбувир последовательно демонстрировал результаты у женщин лучшие, чем у мужчин.
Высказываются предположения, что форма гена IL28B у пациента, влияющая на ответ при интерфероновой терапии,
будет также иметь значение в случае безинтерфероновых комбинаций ПППД.
Что касается вирусного фактора, доказано, что вирус с генотипом 2 легче для лечения, чем с генотипом 3, а вирус
с генотипом 1b легче, чем вирус с генотипом 1a.
Особое внимание при лечении с использованием ПППД будет уделяться вопросам взаимодействия между препаратами,
особенно для людей с прогрессирующим фиброзом или циррозом.
Существенное опасение вызывают и вопросы возможного проявления резистенции вируса гепатита С к новым ПППД.
Постоянный мониторинг новых препаратов ведется на американском сайте
http://www.hcvadvocate.org/
перейти на верх страницы
Вернуться к вопросам
|
