Коинфекция HIV (ВИЧ) и вирусные гепатиты
Вернуться к вопросам
Вирус гепатита В (ВГВ) и вирус иммунодефицита человека
(ВИЧ) имеют общие пути передачи, однако заражение ВГВ примерно в 100 раз выше. В связи с
этим более чем у 70% ВИЧ-инфицированных обнаруживаются серологические маркёры текущей или перенесенной HBV-инфекции.
У мужчин, практикующих секс с мужчинами, частота сочетанной инфекции HBV/ВИЧ выше, чем у потребителей инъекционных наркотиков или
гетеросексуалов. Риск развития хронического гепатита B выше у ВИЧ-инфицированных, как и при врожденных или приобретенных
иммунодефицитах. Связанные с HBV-инфекцией заболевания печени, в том числе цирроз и его осложнения, у ВИЧ-инфицированных пациентов
протекают тяжелее.
Естественное течение сочетанной инфекции HBV/ВИЧ
Под сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ подразумевается хроническая фаза HBV-инфекции.
Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование HBV-инфекции
- У ВИЧ-инфицированных пациентов гепатит B встречается чаще и протекает тяжелее.
- У больных с сочетанной инфекцией HBV/ ВИЧ некровоспалительные процессы в ткани печени обычно менее выражены. Однако активная
репликация HBV усугубляет развитие фиброза и повышает (в 4,2 раза) риск возникновения цирроза, при этом быстрее наступает
терминальная стадия заболевания печени (ТСЗП).
- У пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ ВИЧ и циррозом гепатоцеллюлярная
карцинома (ГЦК) возникает раньше и прогрессирует быстрее, чем у пациентов без
ВИЧ-инфекции. Кроме того, при сочетанной инфекции чаще наблюдаются многоочаговые поражения печени.
- ВИЧ-инфекция, особенно сопровождающаяся тяжелым иммунодефицитом, повышает опасность реактивации гепатита B после сероконверсии
по HBsAg.
- При сочетанной инфекции ВИЧ-1 и HBV, особенно при малом числе CD4+ лимфоцитов, повышается риск смерти от заболеваний печени.
Влияние HBV-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции
В большинстве клинических исследований не удалось обнаружить влияние HBV-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции. Однако при
сочетанной инфекции HBV/ВИЧ возрастает риск повышения заболеваний и смертельных исходов, связанных с поражениями печени, а также более
выражена гепатотоксичность на фоне проведения антиретровирусной терапии (АРВТ) и после одновременного прекращения последней и начала
лечения гепатита B.
Диагностика HBV-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов
Первичная лабораторная оценка HBV-статуса
Все ВИЧ-инфицированные должны быть обследованы на наличие.
- HBsAg (присутствие HBsAg на протяжении по крайней мере 6 мес указывает на хронический гепатит B).
- антител к HBcAg.
- антител к HBsAg (сочетание с антителами к HBcAg указывают на перенесенную в прошлом HBV-инфекцию, без сочетания с ними – на
проведенную в прошлом вакцинацию против гепатита B).
Наличие только антител к HBcAg при отсутствии HBsAg может свидетельствовать о латентной инфекции. В этих редких случаях рекомендуется
провести определение ДНК HBV.
Активность АлАТ
Предпочтительно исследовать активность АлАТ несколько раз, так как этот показатель подвержен значительным колебаниям.
При нормальной активности АлАТ исследование проводят 1 раз в 6 мес. Если повышение активности печеночных ферментов сохраняется в
течение хотя бы 3 мес, решается вопрос о начале лечения гепатита B.
Определение HBeAg, антител к НВеAg, ДНК HBV
- У пациентов с HBeAg независимо от активности АлАТ концентрация ДНК HBV почти всегда высокая.
- Прогрессирование заболевания печени возможно и в отсутствие HBeAg.
- Независимо от выявления НВеАg или антител к НВеАg показано количественное определение ДНК HBV, так как результаты серологических
тестов вместе с уровнем ДНК HBV могут определять тактику лечения.
- Если первоначальная концентрация ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл), особенно при наличии повышенной активности АлАТ или
других признаков нарушения функции печени, исследование повторяют по крайней мере 1 раз в полгода. Это необходимо, поскольку у таких
пациентов уровень ДНК HBV может значительно колебаться.
- В процессе наблюдения у каждого конкретного пациента используют какой-то один метод определения ДНК HBV. Если планируется другой
метод, необходимо хотя бы дважды провести параллельные исследования старым и новым методами.
Показания и противопоказания для противовирусной терапии сочетанной инфекции HBV/ВИЧ
Показания для начала терапии
- При принятии решения о начале лечения пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ основываются на следующих параметрах:
- уровень ДНК HBV.
- стадия заболевания печени.
- число CD4+ лимфоцитов и наличие показаний для АРВ-терапии ВИЧ-инфекции.
Лечение HBV-инфекции независимо от числа CD4+ лимфоцитов показано при выявлении признаков активного заболевания печени (высокие
значения АлАТ, высокая концентрация ДНК HBV в сыворотке крови, наличие некровоспалительных изменений или фиброза по данным пункционной
биопсии или эластографии печени).
Противопоказания для проведения терапии
Противопоказания для проведения противовирусной терапии те же, что и при моноинфекции HBV. Однако имеются ограничения при применении
ряда препаратов из группы нуклеози(ти)дных аналогов для лечения HBV-инфекции у ВИЧинфицированных из-за их одновременного ингибирования
репликации ВИЧ.
Лечение
Лечение острого гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией
Тактика ведения больных острым вирусным гепатитом у ВИЧ-инфицированных не
отличается от таковой у больных моноинфекцией HBV.
Лечение хронического гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией
По результатам клинического и лабораторного обследований пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ + хронический гепатит В кандидатов для
проведения терапии можно разделить на три группы:
- лечение гепатита B и ВИЧ-инфекции не требуется;
- требуется лечение только гепатита B.
- требуется лечение ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний.
1-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении при наличии следующих условий:
- число CD4+ лимфоцитов ≥350/мкл.
- РНК HIV <100 000 копий/мл.
- отсутствие клинических симптомов вторичных заболеваний.
- ДНК HBV <2000 МЕ/мл; активность АлАТ в норме; отсутствие тяжелого поражения печени по данным биопсии или неинвазивного
исследования фиброза (ИГА не >8 баллов или стадия фиброза не >2).
Этой группе пациентов требуется:
- определение числа CD4+ лимфоцитов каждые 3–6 мес.
- клиническое обследование для исключения симптомов ВИЧ-инфекции каждые 3–6 мес.
- определение активности АлАТ каждые 6 мес, исследование уровня альфа-фетопротеина или проведение УЗИ печени для исключения
развития ГЦК.
- при наличии HBeAg, повышенной активности АлАТ и компенсированной функции печени наблюдение в течение 3–6 мес перед началом
лечения, поскольку возможна спонтанная сероконверсия по HBeAg.
2-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только гепатита В, при этом показаниями
служат:
- число CD4+ лимфоцитов >350/мкл.
- РНК HIV <100 000 копий/мл.
- отсутствие клинических симптомов вторичных заболеваний.
- концентрация ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл.
- клинические проявления цирроза при определяемой концентрации ДНК HBV (>200 МЕ/мл).
- гистологические признаки активного гепатита (оценка по системе METAVIR: ≥А2 (активность) или
≥F2 (фиброз)) либо постоянно повышенный уровень АлАТ в отсутствие других причин его повышения.
Препараты для лечения гепатита B у ВИЧ-инфицированных, которым не требуется назначение АРВ-терапии
Широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лечения гепатита B у пациентов с сочетанной инфекцией
HBV/ВИЧ не проводилось за исключением назначения энтекавира (протокол ETV-038).
Рекомендации по терапии и наблюдению основываются на имеющемся опыте и данных, касающихся больных с моноинфекцией ВГВ.
В РФ для лечения HBV-инфекции зарегистрированы:
- Пег-ИФН-α-2a или α-2b, ИФН-α-2a или α-2b короткого
действия,
- ламивудин,
- энтекавир,
- телбивудин,
- тенофовир.
Пег-ИФН и интерфероны короткого действия.
Пег-ИФН показан HBeAg-положительным пациентам с активностью АлАТ, более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы, с низкой
концентрацией ДНК HBV и числом CD4+ лимфоцитов >500 клеток/мкл.
Дозы и режим введения Пег-ИФН:
- 180 мкг или 1,5 мкг/кг в неделю в течение 48 нед независимо от наличия или отсутствия HBeAg и антител к нему.
Дозы и режим введения ИФН-α-2a или α-2b короткого действия:
- При НBeAg-положительном гепатите – подкожно 10 млн МЕ 3 раза в неделю или 5 млн МЕ ежедневно в течение 4–6 мес.
- При HBeAg-отрицательном гепатите – те же дозы в течение 12 мес.
Нуклеози(ти)дные аналоги.
Назначение ламивудина и энтекавира при ВИЧ-инфекции возможно только в сочетании с АРВ-терапией.
У больных ВИЧ-инфекцией, не нуждающихся в АРВ-терапии, в качестве препарата выбора для лечения ХГВ можно использовать телбивудин,
который обладает специфичной антивирусной активностью против ВГВ и не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая вирус
иммунодефицита человека.
Рекомендуемая доза – 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки внутрь независимо от приема пищи.
Длительность курса терапии не установлена.
Целесообразность применения телбивудина рядом исследователей оспаривается (AASLD, 2009).
В соответствии с рекомендациями министерства здравоохранения США (январь 2008 г.) и ЕАСS (2009 г.) по назначению АРВТ больным
ВИЧ-инфекцией, у которых имеются показания для лечения ХГВ, возможно раннее применение АРВ-терапии, включающей тенофовир, эмтрицитабин и
ламивудин, несмотря на количество CD4+ лимфоцитов, превышающее 500 клеток/мкл.
3-я группа: пациенты, которым показано лечение ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний
Пациентам, имеющим клинические симптомы вторичных заболеваний или снижение количества CD4+ лимфоцитов менее 350 клеток/мкл, показана
АРВ-терапия. Ее назначение рекомендуется также больным ВИЧ-инфекцией с количеством CD4+ лимфоцитов 350–500 клеток/мкл при уровне РНК HIV
более 100 000 копий/мл.
В случае обнаружения в плазме крови ДНК HBV в схему АРВ-терапии в качестве одного из компонентов следует включить препарат,
обладающий активностью в отношении как ВИЧ, так и HBV, например ламивудин. Для лечения ВИЧ-инфекции ламивудин назначают в стандартной
дозе (150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки).
Учитывая регистрацию тенофовира для лечения ХГВ на территории РФ (март 2010 г.), рекомендуется его использование у больных
ВИЧ-инфекцией в сочетании с ламивудином. Установлено, что при их одновременном назначении с меньшей частотой развивается резистентность
HBV к данной схеме терапии.
В соответствии с рекомендациями Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом Центрального НИИ
эпидемиологии Роспотребнадзора основной схемой АРВТ для начала лечения больных с ВИЧ-инфекцией является режим, включающий ламивудин +
зидовудин + эфавиренз.
При наличии исходно повышенных уровней аминотрансфераз (более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы – 2-я степень
гепатотоксичности) целесообразно эфавиренз заменить усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир,
дарунавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир).
Критерии эффективности проводимой противовирусной терапии
Критерии ответа на проводимую терапию хронического гепатита В при ВИЧ-инфекции те же, что и при лечении моноинфекции HBV
(сероконверсия HBeAg на анти-НВе, снижение активности АлАТ, подавление репликации ДНК HBV, улучшение гистологической картины в печени).
Побочные эффекты противовирусной терапии и их коррекция
Побочные эффекты ИФН-терапии и гепатотоксичность АРВ-препаратов, проявляющаяся при их назначении лицам с заболеваниями печени,
описаны ниже в разделе лечения сочетанной инфекции HCV/ ВИЧ.
Нуклеози(ти)дные аналоги очень редко вызывают побочные реакции при назначении в
терапевтической дозе. Нет данных о проявлении/ усилении гепатотоксичности при одновременном назначении их с АРВ-препаратами.
Ведение пациентов с терминальной стадией болезни печени, связанной с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ
Всем пациентам с клинико-лабораторными признаками цирроза печени показано лечение гепатита В. При этом пороговое значение ДНК HBV для
начала терапии ниже, чем у пациентов без цирроза (>200 МЕ/мл, т. е. как только начинает определяться ДНК). Возможно раннее назначение
АРВТ (при количестве CD4+ лимфоцитов >350 клеток/мкл) с включением в схему ламивудина.
При компенсированном ЦП (класс А по Child–Pugh) не существует противопоказаний к применению каких-либо препаратов, при
декомпенсированном показано паллиативное лечение.
У пациентов с циррозом необходимо периодически проводить клиническое обследование, исследовать функцию печени и определять
концентрацию препаратов в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция доз АРВ-препаратов, которые метаболизируются в печени. Если это
невозможно, следует избегать назначения диданозина и ставудина и тщательно наблюдать за пациентами, получающими схемы с ингибиторами
протеазы.
Показания для трансплантации печени у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ такие же, как и при моноинфекции HBV. После операции
выживаемость больных составляет 86%, достоверно не отличаясь от частоты выживаемости у больных с моноинфекцией HBV – 93% (p=0,58).
Лечение особых групп пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ
При количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл у больного существует высокий риск тяжелого обострения гепатита B (вплоть до
летального исхода) из-за возникновения выраженной реакции воспаления при развитии синдрома восстановления иммунитета на фоне АРВтерапии.
В этом случае независимо от показаний к лечению гепатита B схема АРВТ должна включать ламивудин.
При подозрении на развитие устойчивости ВИЧ к ламивудину и сохранении чувствительности к нему вируса гепатита В проводят
соответствующие лабораторные исследования. Если это невозможно, появление устойчивости к АРВ-препаратам диагностируют по росту
концентрации РНК HIV в крови (повторное определение РНК HIV более 400 копий/мл после ранее не определяемой концентрации).
При выявлении устойчивости к ламивудину используют следующую тактику: подбор препаратов в схему АРВ-терапии осуществляют на основе
исследования резистентности ВИЧ, при этом в качестве 4-го препарата оставляют ламивудин, к которому сохранена чувствительность HBV
(предпочтительный вариант).
У пациентов с сочетанной инфекцией устойчивость HBV к ламивудину развивается быстрее даже при назначении препарата в высоких дозах
(300 мг/сут). После 2 и 4 лет лечения она наблюдается почти у 50 и 90% больных соответственно.
При подозрении на устойчивость к ламивудину проводят необходимые лабораторные исследования. Если это невозможно, устойчивость
диагностируют по росту концентрации ДНК HBV в крови (более чем в 10 раз при соблюдении режима лечения). В случае выявления устойчивости
к ламивудину к схеме АРВ-терапии добавляют энтекавир в дозе 1 мг/сут.
Дельта-гепатит у больных ВИЧ-инфекцией
При хронической HBV-инфекции, особенно у потребителей инъекционных наркотиков, проводят определение серологических маркёров инфекции,
вызванной вирусом гепатита D (BГD).
Применение АРВ-терапии, включающей нуклеозидные ингибиторы с двойной активностью (против ВИЧ и HBV) – ламивудин, тенофовир,
эмтрицитабин, позволяет добиться не только контроля над репликацией HBV, но и существенного снижения уровня РНК HDV и нормализации
показателей АлАТ у большинства пациентов.
Эффективность и переносимость терапии ПегИФН при дельте-гепатите у ВИЧ-инфицированных не установлены.
Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV/ВИЧ
К настоящему времени стратегия и тактика лечения таких больных не разработана. Учитывая, что Пег-ИФН эффективен и зарегистрирован для
лечения как HBV-, так и HCV-инфекции, он может рассматриваться в качестве препарата первой линии у больных с микст-инфекцией.
У пациентов с доминированием HCV (РНК HCV+, ДНК HBV–) или активностью обоих вирусов (РНК HCV+, ДНК HBV+) рекомендуется лечение по
схеме терапии хронического гепатита С (Пег-ИФН + рибавирин в течение 48 нед).
У больных с доминированием HBV (ДНК HBV+, РНК HCV–) показана монотерапия Пег-ИФН в течение 48 нед.
Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ
До начала применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) поздние осложнения хронических болезней печени, обусловленные
вирусами гепатитов В, С и D, у больных ВИЧ-инфекцией встречались редко, поскольку эти пациенты умирали от вторичных заболеваний в
терминальной стадии ВИЧ-инфекции.
Разработка схем ВААРТ позволила значительно снизить заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированных, вследствие чего в настоящее
время на первый план выходят осложнения болезней печени, обусловленные в основном хронической HCV-инфекцией.
Несмотря на существование эффективных методов лечения хронических вирусных гепатитов, большинство больных не получают его, что еще
больше подчеркивает необходимость разработки соответствующих клинических рекомендаций, повышения доступности терапии и расширения сферы
ее применения путем комплексного медицинского обслуживания.
Естественное течение сочетанной инфекции HCV/ВИЧ
Все пункты протокола относятся к хронической фазе сочетанной инфекции ВГС/ВИЧ.
Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование HCV-инфекции
- У пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ ВИЧ фиброз печени прогрессирует быстрее, чем при моноинфекции HCV с учетом таких
факторов, как возраст, пол и употребление алкоголя.
- При сочетанной инфекции могут наблюдаться качественные и/или количественные нарушения иммунного ответа на HCV. ВИЧ-инфекция
ускоряет прогрессирование связанной с HCV болезни печени, особенно у пациентов с более выраженным иммунодефицитом.
- Вирус иммунодефицита человека способствует:
- повышению концентрации HCV в крови (в 2–8 раз), что значительно снижает частоту спонтанного выздоровления при остром
гепатите С у больных ВИЧ-инфекцией.
- увеличению риска передачи HCV от матери ребенку (в среднем с 6 до 20%), а также половым путем (с 0 до 3%).
- повышению частоты развития выраженного фиброза печени (в 2–5 раз), цирроза, печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной
карциномы, а также связанной с этими заболеваниями летальности.
- У пациентов с сочетанной инфекцией часто наблюдаются сопутствующие патологические процессы, усугубляющие поражение печени
(лекарственный гепатит, гепатит B, жировая дистрофия печени, злоупотребление алкоголем и/или употребление наркотиков), что может
увеличить частоту развития осложнений болезни печени, связанной с HCV. Вероятность развития тяжелого поражения печени особенно
высока, если число CD4+ лимфоцитов составляет <200 клеток/мкл.
- Спонтанная элиминация ВГС гораздо реже отмечается в острой фазе гепатита C у ВИЧинфицированных, чем у лиц с нормальным
иммунитетом. Поскольку в острой фазе HCV-инфекции РНК HCV может временно не определяться, элиминация вируса должна быть подтверждена
не менее чем двукратно (с интервалом 6 мес) при условии определения вирусной РНК с помощью чувствительного метода.
- У больных ХГС и с тяжелым иммунодефицитом серологическое исследование крови на антитела к HCV иногда дает ложноотрицательный
результат.
Влияние HСV-инфекции на течение ВИЧ-инфекции
HCV-инфекция практически не влияет ни на иммунологические, вирусологические и клинические проявления ВИЧ-инфекции, ни на
эффективность ВААРТ.
Диагностика HСV-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных
Лабораторные методы исследования
1-й этап: всех ВИЧ-инфицированных необходимо обследовать на антитела к вирусу гепатита C.
У пациентов с ОГС анти-НСV могут не определяться в первые 3–8 нед после заражения. При отрицательном результате тестирования на
антиHCV и инфицировании ВИЧ при гетеросексуальном контакте, отсутствии других поведенческих факторов риска заражения повторное
исследование на НСV-инфекцию проводить необязательно.
В случае сохранения риска заражения вирусом гепатита С, например у принимающих психоактивные вещества или мужчин, практикующих секс с
мужчинами, имеющих многочисленных половых партнеров, исследование на анти-HCV рекомендуется повторять каждые 1–2 года.
- Наличие анти-НСV свидетельствует об имеющейся или перенесенной инфекции. При хронической инфекции антитела персистируют
неопределенно долгое время. Обнаружение анти-НСV в течение 6 мес и более в большинстве случаев свидетельствует о наличии
хронического заболевания печени. При спонтанной или ставшей следствием ПВТ элиминации вируса гепатита С из организма титры антител
могут снижаться, иногда вплоть до полного исчезновения.
- ВИЧ-инфекция может ослаблять ответ на HCV-инфекцию при исследовании анти-НСV, поэтому для их выявления у пациентов с сочетанной
инфекцией HCV/ВИЧ следует использовать тест-системы для иммуноферментного анализа III поколения.
- Если у больных ВИЧ-инфекцией с тяжелым иммунодефицитом анти-НСV отсутствуют, но имеются отклонения в биохимических показателях
функции печени или клинические признаки ее заболевания, рекомендуется провести определение РНК НСV.
2-й этап: при обнаружении антител к вирусу гепатита C необходимо провести определение РНК HCV для подтверждения или исключения
активной репликации вируса
- РНК НСV может быть обнаружена в крови через несколько дней после заражения.
- Ее персистенция на протяжении более 6 мес после инфицирования свидетельствует о наличии/развитии ХГС.
- РНК НСV в крови можно определить методом ПЦР или методом транскрипционной амплификации:
- – для диагностических целей достаточно качественного анализа.
- – количественный анализ имеет значение для решения вопроса о длительности и эффективности лечения гепатита С.
- Следует учитывать, что у пациентов с сочетанной инфекцией уровень нагрузки HCV в среднем в 5–10 раз выше, чем при инфицировании
только HCV.
3-й этап: при обнаружении РНК НСV определяют генотип вируса, вирусную нагрузку (количественный анализ).
- В случае обнаружения генотипа 2 или 3 всем больным при отсутствии противопоказаний предлагают лечение без проведения пункционной
биопсии печени.
- При генотипе 1 или 4 необходимо определить концентрацию РНК НСV, поскольку успех терапии зависит от уровня вирусной нагрузки:
при ее величине менее 400 000 МЕ/мл (менее 2 млн копий/мл) лечение можно начинать без проведения ПБП.
При наличии комплекса неблагоприятных факторов, оказывающих влияние на достижение устойчивого вирусологического ответа (генотипы 1 и
4, нормальный уровень АлАТ, вирусная нагрузка более 400 000 МЕ/мл, индекс массы тела более 30) рекомендуется определять стадию болезни
(фиброза) по результатам пункционной биопсии или непрямой транзиентной фиброэластографии печени.
В случае выявления фиброза в стадии F2–F4 у больных с генотипом 1 или 4 вируса гепатита С лечение начинают немедленно.
Морфологические методы исследования
Используются те же методы, что и при моноинфекции HCV.
Показаниями для биопсии печени при сочетанной инфекции HCV/ВИЧ являются.
- генотипы 1 и 4 при высокой концентрации РНК НСV (более 400 000 МЕ/мл), нормальном уровне АлАТ, ИМТ более 30.
- сопутствующие заболевания и состояния:
- злоупотребление алкоголем.
- сочетанная инфекция вирусами гепатита В и/или дельта.
- подозрение на гепатотоксичность лекарственных препаратов.
Биопсия не требуется, если обнаруживаются: генотипы 2 и 3, генотип 1 (и, возможно, 4) при низкой концентрации РНК НСV (≤400
000 МЕ/мл), клинические признаки цирроза и в случае отказа пациента от процедуры.
Показания и противопоказания для проведения противовирусной терапии гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией
Показаниями служат.
- острый вирусный гепатит С (если в течение 3 мес от начала болезни не произошло спонтанного исчезновения из крови РНК НСV).
- хронический гепатит С.
- генотип НСV 2 или 3 независимо от концентрации РНК НСV или гистологических изменений.
- генотип НСV 1 при концентрации РНК НСV ≤400 000 МЕ/мл независимо от гистологических изменений.
- генотип НСV 1 или 4 при концентрации РНК НСV >400 000 МЕ/мл, нормальном уровне АлАТ, ИМТ более 30 и умеренном/тяжелом
фиброзе.
Противопоказания те же, что и при моноинфекции НСV.
Лечение пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ
Для лечения вирусного гепатита С у ВИЧ инфицированных больных на территории РФ зарегистрированы Пег-ИФН-α-2а или α-2b и рибавирин.
Ключевые вопросы, возникающие при ведении пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ: необходимость лечения каждого из заболеваний и
время начала терапии, если она необходима.
По результатам клинического и лабораторного обследования больных можно разделить на следующие четыре группы:
- лечение гепатита C или ВИЧинфекции не требуется;
- нужно лечить только гепатит C;
- лечить только ВИЧ-инфекцию.
- лечить оба заболевания.
1-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении ни того, ни другого заболевания при
наличии следующих условий.
- число CD4+ лимфоцитов >500/мкл, симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют.
- имеются анти-HCV, но результат исследования на РНК НСV отрицательный.
Состояние больного изучают каждые 6 мес (клинические симптомы, показатели функции печени) и каждые 3 года исследуют признаки
поражения печени (с использованием неинвазивных методов).
2-я группа: пациенты, которые нуждаются в лечении только гепатита C при наличии следующих условий.
- число CD4+ лимфоцитов >500/мкл, симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют.
- выявлен хронический гепатит C.
У всех пациентов с сочетанной инфекцией необходимо рассмотреть возможность лечения ВГС (когда польза от него перевешивает риск
возникновения тяжелых нежелательных явлений) с учетом двух основных причин:
- у ВИЧ-инфицированных больных заболевание печени прогрессирует до терминальной стадии быстрее и в более раннем возрасте, чем у
пациентов без ВИЧ-инфекции.
- у больных с сочетанной инфекцией риск гепатотоксического действия АРВ-препаратов после начала АРВ-терапии выше, чем у пациентов
с моноинфекцией ВИЧ. Следовательно, успешное лечение гепатита С облегчает последующее ведение больных, получающих АРВ-терапию.
Лечение острого гепатита C у больных ВИЧ-нфекцией
Рекомендуется использование Пег-ИФН-a на протяжении 6 мес. Применение комбинированной терапии в этой группе пациентов в настоящее
время изучается.
Лечение хронического гепатита C у больных ВИЧ-инфекцией (рис. 1)
Назначают комбинированную терапию с использованием Пег-ИФН-α-2a или α-2b и рибавирина.
Для Пег-ИФН-α-2a стандартная доза – 180 мкг 1 раз в неделю, для Пег-ИФН-α-2b – 1,5 мкг/кг также 1 раз в неделю.
Независимо от генотипа HCV начальная доза рибавирина составляет ежедневно 1000 мг в сутки (400 мг утром и 600 мг вечером) при массе
тела <75 кг и 1200 мг в сутки при массе тела >75 кг (по 600 мг утром и вечером). У больных с массой тела <50 кг возможно использование
суточной дозы 800 мг (400 мг 2 раза в сутки).
Тактика лечения определяется результатами качественного определения РНК НСV через 4 нед, ее количественного определения через 12 нед,
а затем качественного определения через 24 и 48 нед:
- если спустя 4 нед после начала лечения РНК НСV не определяется (качественный тест), то у больных со 2-м и 3-м генотипами вируса
продолжительность терапии может составить 24 нед, а у пациентов с 1-м и 4-м генотипами – 48 нед (при исходно низком уровне РНК НСV и
отсутствии или минимальных признаках фиброза).
- если через 12 нед от начала лечения РНК НСV не определяется или снизилась более чем на 2 log10, то у больных со 2-м и 3-м
генотипами вируса продолжительность терапии может составить 48 нед, а у пациентов с 1-м и 4-м генотипами – 72 нед.
- если спустя 12 нед концентрация РНК НСV снизилась менее чем на 2 log10, лечение прекращают, поскольку вероятность успеха
независимо от генотипа вируса не превышает 1–2%, в противном случае его продолжают.
- через 24 нед после начала лечения проводят качественное определение РНК НСV, при определяемых показателях его прекращают.
- отрицательный результат исследования РНК НСV через 48–96 нед от начала лечения (спустя 24 нед после окончания терапии)
свидетельствует о достижении УВО.
3-я группа: пациенты, которые нуждаются в лечении только ВИЧ-инфекции Больные, которым требуется лечение только ВИЧ/СПИДа,
должны соответствовать хотя бы одному из нижеприведенных условий:
- наличие симптомов вторичных заболеваний; число CD4+ лимфоцитов ≤350/мкл; концентрация РНК HIV >100 000
копий/мл при числе CD4+ лимфоцитов 350–500/мкл.
- есть анти-HCV, но репликация РНК НСV отсутствует, либо при наличии гепатита С имеются противопоказания к его лечению.
4-я группа: пациенты, которые нуждаются в лечении обоих заболеваний
Рис. 1. Алгоритм лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией
Начало антиретровирусной терапии
АРВ-терапию при сочетанной инфекции ВГС/ ВИЧ начинают в соответствии с современными рекомендациями по лечению пациентов с
моноинфекцией ВИЧ.
При тяжелом иммунодефиците (CD4+ лимфоцитов <200 клеток/мкл) или наличии клинических симптомов вторичных заболеваний к лечению
гепатита С приступают только после того, как число CD4+ лимфоцитов будет повышено с помощью АРВТ и полностью регрессируют симптомы
вторичных заболеваний.
Если число CD4+ лимфоцитов составляет 200– 350 клеток/мкл и отсутствуют клинические симптомы вторичных заболеваний, лучше начать с
лечения гепатита, чтобы избежать взаимодействия между средствами, используемыми для его лечения и АРВ-препаратами, а также чтобы
облегчить соблюдение режима терапии. После окончания курса лечения гепатита С начинают АРВТ.
При снижении числа CD4+ лимфоцитов до уровня менее 200 клеток/мкл в процессе лечения ХГС целесообразно решить вопрос о назначении
АРВТ и профилактике вторичных заболеваний (пневмоцистоз и др.).
Если АРВТ необходима или уже начата, нужно удостовериться в стабильности ее проведения на протяжении нескольких месяцев
(приверженность лечению, отсутствие побочных эффектов, число CD4+ лимфоцитов >200 клеток/мкл) и только затем приступать к лечению
гепатита C. АРВТ при этом продолжают, но перед началом приема рибавирина заменяют диданозин, зидовудин или ставудин другими препаратами
(абакавир, фосфазид и т. п.).
В некоторых случаях, по просьбе пациента, можно прервать АРВТ на период лечения гепатита C (но только при условии, что число CD4+
лимфоцитов никогда не опускалось ниже 200 клеток/мкл). После окончания терапии гепатита C или снижении числа CD4+ лимфоцитов до уровня
менее 200 клеток/мкл обычно возвращаются к первоначальной схеме АРВТ.
Некоторые АРВ-препараты не следует включать в схемы лечения ВИЧ-инфекции, если одновременно проводится терапия ХГС.
Антиретровирусные препараты
Зидовудин. При одновременном приеме с рибавирином зидовудин чаще вызывает анемию, но не тяжелую нейтропению. Желательно в
период лечения гепатита C заменить его другим НИОТ, например фосфазидом или тенофовиром (в настоящее время тенофовир находится в стадии
регистрации на территории РФ).
Диданозин. Назначение диданозина в сочетании с рибавирином ассоциировалось со значительным повышением риска молочнокислого
ацидоза и панкреатита, а также с неожиданно высокой частотой печеночной недостаточности у пациентов с ЦП. Поэтому при циррозе диданозин
противопоказан, а при менее тяжелом поражении печени его надо применять с осторожностью, если пациент одновременно получает Пег-ИФН и
рибавирин.
Противопоказано одновременное назначение ставудина и диданозина в сочетании с рибавирином.
Эфавиренз. Эфавиренз и Пег-ИФН могут сочетаться в одной схеме лечения, но начинать прием препаратов нужно последовательно,
поскольку оба они могут вызвать психические расстройства. Если эфавиренз переносится хорошо, к нему можно добавить Пег-ИФН.
При исходно повышенном уровне АлАТ/АсАТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (2-я степень токсичности) целесообразно
заменить эфавиренз усиленным ингибитором протеазы (лопинавир/ ритонавир или атазанавир/ритонавир и др.).
Ингибиторы протеазы. Убедительных доказательств их отрицательного влияния на достижение устойчивого вирусологического ответа
при лечении гепатита Пег-ИФН и рибавирином нет, поэтому ИП можно не исключать из схем АРВ-терапии, рекомендованных для пациентов с
сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ.
Гепатотоксичность АРВ-препаратов
Все современные АРВ-средства оказывают гепатотоксическое действие, но четкой связи между отдельными препаратами или их классами и
развитием гепатотоксичности не выявлено.
Сравнение разных схем АРВТ (с использованием одного ИП, нескольких ИП, или ННИОТ) дает противоречивые результаты в выборках, где было
недостаточно пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ.
Тем не менее риск гепатотоксического действия АРВ-препаратов (повышение активности АлАТ или АсАТ, по крайней мере, вдвое по сравнению
с верхней границей нормы) у таких больных выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции.
В нескольких исследованиях были выявлены независимые факторы риска гепатотоксичности.
- предшествовавшее лечению повышение активности аминотрансфераз.
- коинфицирование другими вирусами.
- высокие уровни АРВ-препаратов в сыворотке крови.
- выраженность иммунодефицита.
Коррекция доз АРВ-препаратов у пациентов с циррозом печени
При циррозе ухудшается метаболизм АРВ-препаратов (ИП, ННИОТ) в печени.
Зависимость между высокой сывороточной концентрацией и токсическим действием четко показана для некоторых ИП (например, нелфинавира,
лопинавира, ампренавира) и такого ННИОТ, как эфавиренз.
Зидовудин и абакавир (НИОТ) метаболизируются в печени ферментами, не относящимися к изоферментам цитохрома P450 (CYP).
Следовательно, при декомпенсированном циррозе нужно снижать дозы ИП, ННИОТ, зидовудина и абакавира во избежание риска накопления
препаратов.
При компенсированном циррозе печени АРВсредства обычно назначают в полной дозе (если нет особых рекомендаций).
При декомпенсированном циррозе и невозможности контроля сывороточной концентрации препаратов следует избегать назначения ННИОТ,
снизить суточную дозу зидовудина, абакавира и ряда ИП.
Критерии эффективности проводимой противовирусной терапии
Оценка вирусологического ответа
Через 4 нед лечения проводят качественный тест на наличие РНК НСV. Ее отсутствие по истечении 4 нед (сверхранний вирусологический
ответ) является хорошим прогностическим признаком достижения УВО и определяет продолжительность терапии.
Уровень РНК НСV в сыворотке крови определяют перед началом лечения и через 12 нед после его начала, используя один и тот же метод с
нижним порогом чувствительности 50 МЕ/мл: если после 12 нед концентрация РНК НСV уменьшилась, по крайней мере на 2 log10 (ранний
вирусологический ответ), лечение продолжают, в противном случае его прекращают, поскольку достижение УВО маловероятно (прогностическая
ценность отрицательного результата составляет 99–100%). Это правило применимо независимо от выявленного генотипа ВГС.
Определение снижения уровня РНК НСV через 12 нед терапии имеет большое значение для ее оптимизации. Такой подход позволяет начинать
лечение во всех случаях, когда нет противопоказаний, поскольку при неудаче его можно прекратить спустя 12 нед.
Позднее проводят качественные определения РНК НСV по следующей временнoй схеме:
- Через 24 нед: если в сыворотке по-прежнему обнаруживается РНК НСV, лечение прекращают, так как достижение УВО маловероятно
(прогностическая ценность отрицательного результата – 100%).
- Через 48 нед после окончания курса лечения.
- Через 72 нед: отрицательный результат качественного определения РНК НСV спустя 6 мес после завершения лечения указывает на
достижение УВО; рецидив гепатита C в дальнейшем маловероятен.
- Через 12–24 мес после окончания терапии целесообразно провести дополнительное определение РНК НСV.
Оценка гистологического ответа
Повторную биопсию печени или эластографию проводят не ранее чем через 6 мес после завершения лечения. В тех случаях, когда не
достигнут УВО, также показано проведение повторной биопсии или эластографии, так как результат исследования может повлиять на дальнейшую
тактику ведения больного.
Наблюдение за переносимостью лечения
Через 1, 2 и 4 нед лечения исследуют показатели общего анализа крови с подсчетом тромбоцитов, определяют активность аминотрансфераз и
уровень билирубина. Затем эти исследования повторяют ежемесячно. Ежемесячно определяют также число CD4+ лимфоцитов. По усмотрению врача
могут проводиться дополнительные лабораторные исследования, в том числе определение уровня γ-ГТП
(по крайней мере 1 раз в 3 мес).
Побочные эффекты противовирусной терапии и их коррекция
У большинства больных терапия Пег-ИФН и рибавирином сопровождается нежелательными явлениями, в некоторых случаях тяжелыми. Необходимо
корригировать/предупреждать их появление, не снижая дозы препаратов.
Применение оптимальных доз рибавирина и ПегИФН важно на протяжении всего курса лечения, особенно в первые 12 нед терапии. Избегать
снижения дозы рибавирина можно назначением эритропоэтина.
Однако если во время лечения развились тяжелые нежелательные явления или обнаружены резкие отклонения от нормы лабораторных
показателей и нет возможности назначить препараты гемопоэтических ростовых факторов, необходимо снижать дозу каждого из препаратов до
исчезновения побочных эффектов.
Анемия и нейтропения
Анемия (уровень гемоглобина <10 г/дл) наблюдается у 30% пациентов, получающих препараты Пег-ИФН в сочетании с рибавирином.
При одновременном приеме зидовудина, а также при низком исходном уровне гемоглобина анемия выражена сильнее. Зидовудин необходимо
заменить другим АРВ-препаратом.
При развитии анемии (уровень гемоглобина <10 г/дл) у больных, получающих в схеме ВААРТ фосфазид, целесообразно заменить его
абакавиром или тенофовиром без уменьшения дозы рибавирина.
Нейтропения (число нейтрофилов <1000 клеток/мкл) может наблюдаться у половины пациентов, но тяжелые бактериальные инфекции
развиваются редко. При развитии нейтропении 2-й степени и более (<1000 клеток/мкл) показано назначение колониестимулирующего фактора
(филграстим и др.).
Коррекция доз Пег-ИФН-a и рибавирина (табл. 25)
Таблица 25 Коррекция доз Пег-ИФН и рибавирина при развитии нежелательных явлений и проявлении токсичности при коинфекции HCV/ВИЧ
(European Medicine Agency, 2006)
- Дозу рибавирина необходимо снизить до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в любом из следующих случаев:
- уровень гемоглобина в отсутствие серьезного сердечно-сосудистого заболевания падает до <10 г/дл, но остается
≥8,5 г/дл.
- уровень гемоглобина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стабильное состояние) падает на ≥2
г/дл в течение любых 4 нед лечения (возвращение к исходной дозе не рекомендуется).
- Прием рибавирина необходимо отменить в любом из следующих случаев:
- уровень гемоглобина в отсутствие серьезного сердечно-сосудистого заболевания падает до <8,5 г/дл.
- уровень гемоглобина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стабильное состояние) остается <12 г/дл после 4 нед
приема сниженной дозы рибавирина. Если уровень гемоглобина нормализовался, можно вновь назначить рибавирин в дозе 600 мг/сут; по
усмотрению лечащего врача ее можно повысить до 800 мг/сут (возвращение к исходной дозе не рекомендуется).
- В случае непереносимости рибавирина продолжают монотерапию Пег-ИФН.
- Если число нейтрофилов <750/мкл, дозу Пег-ИФН снижают, как указано в табл. 12.
- При снижении абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл лечение следует приостановить, пока этот показатель не возрастет до
>1000/мкл. Затем лечение возобновляют, назначая половинную дозу Пег-ИФН, и постоянно следят за числом нейтрофилов.
- Если число тромбоцитов <50 000/мкл, дозу Пег-ИФН снижают вдвое, если <25 000/мкл, рекомендуется прекратить лечение.
Гриппоподобные симптомы
При появлении гриппоподобных симптомов назначают парацетамол (можно в сочетании с НПВП), предпочтительнее перед инъекцией Пег-ИФН.
Низкое количество тромбоцитов – относительное противопоказание к применению ацетилсалициловой кислоты, диклофенака или ибупрофена,
поскольку эти препараты подавляют агрегацию тромбоцитов.
Если тяжелые побочные эффекты сохраняются несмотря на симптоматическое лечение, необходимо снизить дозу Пег-ИФН. Обычно достаточно
снижения до 75 или 50% от исходной.
Тошнота
Для устранения тошноты назначают метоклопрамид (10 мг 3 раза в сутки).
Депрессия
У пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ ВИЧ, особенно имевших указание на прием психоактивных препаратов в анамнезе, депрессия
развивается часто и требует профилактической симптоматической терапии. При наличии в анамнезе невротической или малой депрессии
антидепрессанты назначают до начала терапии Пег-ИФН. Кроме того, их часто приходится назначать при появлении клинических признаков
депрессии.
Применяют следующие препараты:
- ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, пароксетин) или трициклические антидепрессанты – все в начальной
дозе 20 мг/сут.
- такие антидепрессанты, как доксепин (начальная доза 50 мг/сут).
При подборе схемы лечения необходима консультация психиатра.
У больных с депрессивными или другими тяжелыми невротическими расстройствами в анамнезе для смягчения дестабилизирующего действия
препаратов ИФН требуется специализированное медикаментозное лечение.
Если в прошлом пациент госпитализировался по поводу большой депрессии или психоза, препараты ИФН, как правило, противопоказаны.
Выбор тактики лечения необходимо согласовать с психиатром.
Пациентам, ранее употреблявшим инъекционные наркотики, следует избегать назначения бензодиазепинов, поскольку возможно привыкание к
ним.
Дисфункция щитовидной железы
Примерно у 7% пациентов применение препаратов ИФН приводит к нарушению функции щитовидной железы, однако отменять лечение не
требуется. При гипотиреозе назначают заместительную терапию тиреоидными гормонами. Для облегчения состояния при тиреотоксикозе
используют β-адреноблокаторы.
Ведение пациентов, не ответивших на противовирусную терапию Любая схема лечения НСV-инфекции может оказаться неэффективной. Под
неэффективностью подразумевается целый спектр вариантов – от отсутствия снижения концентрации РНК НСV в процессе терапии до рецидивов
после достижения вирусологического ответа.
Решение о проведении повторного курса лечения Пег-ИФН и рибавирином следует принимать с учетом таких факторов, как.
- тип ответа на лечение.
- переносимость первого курса.
- тяжесть поражения печени.
- генотип ВГС.
Если у пациентов с подтвержденным биопсией тяжелым фиброзом или циррозом реакция на лечение через 12–24 нед отсутствует, для
замедления либо предотвращения прогрессирования болезни можно продолжать монотерапию Пег-ИФН. Ранее в четырех крупных исследованиях было
установлено, что при отсутствии вирусологического ответа у 35% больных можно достичь гистологического ответа. Однако сведений о дозах,
продолжительности такого поддерживающего лечения и его преимуществах у пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ крайне мало. Для
выяснения этих вопросов необходимы дальнейшие исследования.
Ведение пациентов с терминальной стадией заболевания печени
Выявление гепатоцеллюлярной карциномы
Для выявления ГЦК у пациентов с циррозом печени каждые 4–6 мес проводят УЗИ и измеряют уровень альфа-фетопротеина. Показано, что на
фоне ВИЧ-инфекции ГЦК развивается раньше и прогрессирует быстрее. При обнаружении патологии пациента направляют в специализированный
центр для диагностики, определения стадии болезни и схемы лечения (последнее возможно лишь на ранней стадии ГЦК).
Выявление варикозного расширения вен пищевода
Рекомендуется ежегодно проводить эндоскопию, в частности для выявления варикозно-расширенных вен пищевода и желудка. При выраженном
варикозном расширении вен пищевода для профилактики кровотечения назначают неселективные β-адреноблокаторы
(при варикозном расширении выше 2-й степени рекомендуется перевязка варикозных вен). Чаще всего применяется пропранолол в дозе 40–160
мг/сут, что позволяет добиться снижения частоты сердечных сокращений на 30%.
Поддержка приверженности лечению
Приверженность лечению препаратами ИФН в популяции пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ даже в отсутствие противопоказаний к нему
низкая, в основном из-за развития нежелательных явлений и токсичности применяемых средств.
Однако некоторые больные, первоначально отказавшиеся от лечения, соглашаются на него позднее, после соответствующего обучения и
участия в программах взаимопомощи.
При необходимости пациенты могут продолжать работать, но длительность рабочего дня корректируется с учетом особенностей лечения и его
побочных эффектов.
Существенную роль в повышении приверженности лечению играет консультирование.
Необходимо, чтобы врач:
- прислушивался к жалобам пациента.
- объяснял ему, как распознавать нежелательные явления и бороться с ними.
- обсуждал, как улучшить соблюдение режима лечения.
Повысить уровень приверженности лечению помогает комплексный подход с участием разных медицинских специалистов, социальных работников
и/или представителей других служб.
Эффективными оказались такие меры, как прием препаратов под наблюдением медработника, разработка руководств для пациентов, создание
дискуссионных групп, «горячих линий» и служб психологической поддержки.
Лечение особых групп пациентов и пациентов с сопутствующими заболеваниями
Психические расстройства
Необходимо провести исходную оценку психического состояния пациента, поскольку применение препаратов ИФН может вызвать и обострить
депрессию. До начала терапии показана консультация психиатра для исключения депрессии или решения вопроса о назначении антидепрессантов.
При умеренной и тяжелой депрессии лечение гепатита C откладывают до тех пор, пока состояние пациента не улучшится.
Употребление алкоголя
Употребление больших количеств алкоголя (50 г/сут и более в пересчете на чистый спирт) при гепатите C способствует развитию фиброза
печени.
Злоупотребление алкоголем – относительное противопоказание к лечению препаратами ИФН, поскольку известно, что такие пациенты
пренебрегают и без того трудно выполнимыми врачебными назначениями из-за побочных эффектов назначаемых средств.
Необходима консультация нарколога или психиатра для оказания пациентам психологической, социальной и медицинской помощи и решения
вопроса о возможности назначения противовирусной терапии.
Употребление психоактивных веществ
Употребление психоактивных веществ может приводить к снижению приверженности лечению и его эффективности. Эпизодическое их
употребление не является противопоказанием для назначения терапии ХГС.
Вопрос о лечении гепатита C у лиц, употребляющих наркотики, решается индивидуально после консультации нарколога или психиатра.
Таким пациентам следует обеспечить комплексную медицинскую, психологическую и социальную помощь.
Другие сопутствующие заболевания и состояния
Необходим тщательный сбор анамнеза при особом внимании к тем факторам, которые усугубляют поражение печени.
Вернуться к вопросам
|
