Лекарственные поражения печени
 

Вернуться к вопросам

 

 

Общая часть

Лекарственные поражения печени - это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

Клинико-морфологическими вариантами лекарственных гепатопатий являются: некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальная цитопатия; лекарственно-индуцированный фиброз печени ; лекарственный стеатогепатит; острый и хронический лекарственные гепатиты; поражение печени по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; поражение сосудов печени (расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь, обструкция воротной и печеночной вен), лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантной печеночной недостаточности, от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек.

Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза (более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени.

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

  • Классификация лекарственных поражений печени

    Клинико-морфологические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий):

    • Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса.

      Возникает при воздействии четыреххлористого углерода, толуола, трихлористого этилена, парацетамола (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.), галотана, салицилатов, кокаина, токсинов грибов рода Amanita.

      Выраженность некроза печени прямо коррелирует с дозой токсического вещества. Наблюдается поражение других органов и систем (в частности, почек), что может привести к развитию острой почечной недостаточности.

       

    • Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса.

      Возникает при приеме внутрь препаратов железа и фосфорорганических соединений в больших дозах.

      В печени обнаруживается мелкокапельная жировая дистрофия. В некоторых случаях - воспалительная реакция.

      Нет поражения почек. Могут наблюдаться симптомы гастрита и энтерита.

       

    • Митохондриальные цитопатии.

      Возникают при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин (Юнидокс Солютаб, Доксициклина гидрохлорид), хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия (Депакин).

      В печени обнаруживаются: некроз гепатоцитов (в основном в III зоне), мелкокапельная жировая дистрофия; деструкция митохондрий.

      У пациентов наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия, диспепсический синдром, полинейропатии.

       

    • Лекарственный стеатогепатит.

      Возникает при приеме амиодарона (Кордарон), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (хлороквин (Делагил), гидроксихлорохин (Плаквенил)).

      В печени обнаруживаются морфологические признаки острого алкогольного гепатита с фиброзом; гиалиновые тельца Мэллори выявляются преимущественно в III зоне.

      У пациентов может отмечаться повышение печеночных аминотрансфераз (АСТ, АЛТ). В 2-6% случаев развивается фульминантная печеночная недостаточность. Может возникать холестатический синдром.

       

    • Лекарственно-индуцированный фиброз печени.

      Возникает при приеме цитостатиков (в частности, метотрексата (Метотрексат-Эбеве)), витамина А (ретинол) и других ретиноидов, соединений мышьяка.

      Признаки фиброза печени в перисинусоидальных пространствах - основной морфологический признак этого типа поражения. У пациентов развивается нецирротическая портальная гипертензия.

       

    • Поражение сосудов печени.

      Морфологическими вариантами этого типа поражения печени являются: расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь.

      • Расширение синусоидов возникает при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Поражение локализуется в I зоне.
      • Пелиоз. Возникает при применении контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен (Тамоксифен табл.)), антигонадотропных препаратов (даназол). В печени обнаруживаются крупные полости, заполненные кровью; признаки перисинусоидального фиброза.
      • Веноокклюзионная болезнь. Возникает при приеме азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков - производных мочевины. Характеризуется повреждением мелких печеночных вен III зоны. У пациентов отмечаются гепатомегалия и асцит .

       

    • Острый лекарственный гепатит.

      Возникает при применении противотуберкулезных препаратов (изониазид (Изониазид табл.)), аминогликозидов (стрептомицин (Стрептомицин пор.д/ин.), амикацин, рифампицин), антигипертензивных средств (метилдопы, атенолола (Атенолол-ратиофарм, Атенолол табл.), метопролола (Беталок ЗОК, Логимакс), лабетолола, ацебутолола, производных гидролазина, эналаприл (Ренитек, Энап), верапамил (Изоптин, Верапамил табл.); противогрибковых (кетоконазол (Низорал), флуконазол (Дифлюкан, Микомакс, Дифлазон)), антиандрогенных (флутамид (Флутамид табл., Флуцином)) препаратов; такрина, пемолина, клозепама; препаратов никотиновой кислоты (Никотиновая кислота табл.).

      В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию.

      Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

       

    • Хронический лекарственный гепатит.

      Возникает при применении изониазида (Изониазид табл.), фибратов (клофибрат), миноциклина, нитрофуранов.

      В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз.

      Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита.

       

    • Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

      Возникает при применении сульфаниламидов (септрин, сульфасалазопиридазин, фанзидар), нестероидных противовоспалительных средств (салицилаты, клинорил, диклофенак (Вольтарен, Ортофен, Диклофенак табл.), пироксикам (Пироксикам капс.), напроксен (Налгезин, Напроксен-Акри), фелден), антитиреоидных препаратов (пропилтиоурацил (Пропицил), тиамазол (Тирозол, Мерказолил)); препаратов хинина, противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин (Финлепсин, Тегретол, Карбамазепин табл.)).

      Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата.

      У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой; артриты, васкулиты, эозинофилия и гемолиз.

      В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем.

       

    • Лекарственный канальцевый холестаз.

      Возникает при применении пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены (Ригевидон, Триквилар, Нон-овлон), андрогенных и анаболических стероидов (метилтестостерон, ретаболил, неробол), циклоспорина (Сандиммун-Неорал).

      Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). Можно выявить транзиторное увеличение показателей печеночных аминотрансфераз.

      В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).

       

    • Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

      Возникает при применении хлорпромазина (Аминазин), сульфаниламидов, полусинтетических и синтетических пенициллинов (оксациллин, ампициллин (Ампициллина тригидрат), амоксициллин (Флемоксин солютаб), карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролидов (эритромицин (Эритромицина табл.), олеандомицин), блокаторов гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин (Ранитидин табл., Ранисан), рабепразол (Париет)), пероральных сахароснижающих препаратов - производных сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид (Диабетон MB), глибенкламид (Манинил)).

      У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата.

      В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможно е образование гранулем.

       

    • Внутрипротоковый холестаз.

      Возникает при применении беноксипрофена.

      У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность.

      В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

       

    • Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

      Возникает при применении цефалоспоринов (в частности, цефтриаксона (Лендацин, Цефтриаксон пор.д/ин.) и цефтазидима (Фортум)).

      Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики.

      В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения - результат нарушения физико-химических свойств желчи.

       

    • Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

      Возникает при введении химиотерапевтических средств в печеночную артерию (5-фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве, Фторурацил-ЛЭНС), цисплатин).

      У пациентов возникает стойкий холестаз.

       

    • Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

      Возникает при применении гормональных препаратов (эстрогены, андрогены,гестагены) и их антагонистов (даназол, ципротерона ацетат (Андрокур)).

      Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома .

       

    • Классификация лекарственных поражений печени
       
      Тип поражения Особенности Токсичное вещество или препарат
      Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса Развивается дозо-зависимая полиорганная недостаточность. Четыреххлористый углерод.

      парацетамол (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.).

      галотан .

      Кокаин.

      Толуол.

      Трихлорэтилен.

      Токсины грибов рода Amanita.

      Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса Дозо-зависимый эффект Препараты железа.

      Фосфорорганические соединения.

      Митохондриальная цитопатия Блокада ферментов дыхательной цепи митохондрий. вальпроат натрия (Депакин) .

      Антибиотики тетрациклинового ряда (доксициклин (Юнидокс Солютаб, Доксициклина гидрохлорид), метациклин).

      Аналоги нуклеозидов (диданозин, зальцитабин, зидовудин).

      Лекарственно-индуцированный фиброз печени Нецирротическая портальная гипертензия. метотрексат (Метотрексат-Эбеве).

      Ретиноиды.

      Соединения мышьяка.

      Лекарственный стеатогепатит Возникает при приеме препаратов с длительным периодом полувыведения.

      Наблюдается активация перекисного окисления липидов.

      В 2-6% случаев развивается фульминантная печеночная недостаточность .

      		амиодарон (Кордарон).

      Пергиксилин.

      Синтетические эстрогены .

      ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Ацетилсалициловая кислота табл.) .

      ко-тримоксазол (Бисептол, Бактрим) .

      Блокаторы кальциевых каналов .

      Аминохинолоны (хлороквин (Делагил), гидроксихлорохин (Плаквенил)).

      Острый лекарственный гепатит В печени обнаруживаются мостовидные некрозы

      и воспалительная инфильтрация.

      Развивается через 5-8 дней от начала приема лекарства

      		изониазид (Изониазид табл.) .

      галотан .

      Аминогликозиды (стрептомицин (Стрептомицин пор.д/ин.), амикацин, рифампицин).

      Гипотензивные препараты (метилдопа, атенолол (Атенолол-ратиофарм, Атенолол табл.), метопролол (Беталок ЗОК, Логимакс), лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл (Ренитек, Энап), верапамил (Изоптин, Верапамил табл.)).

      Противогрибковые препараты (кетоконазол (Низорал), флуконазол (Дифлюкан, Микомакс, Дифлазон)). Антиандрогенные препараты (флутамид (Флутамид табл., Флуцином)).

      Такрин .

      Пемолин.

      клоназепам .

      Препараты никотиновой кислоты (Никотиновая кислота табл.).

      Хронический лекарственный гепатит В печени обнаруживаются некрозы и воспалительная инфильтрация в дольках и перипортальных областях.

      Формируется выраженный фиброз.

      		изониазид (Изониазид табл.) .

      Клофибрат.

      Миноциклин.

      Нитрофураны.

      Поражение по типу реакции гиперчувствительности В печени обнаруживаются «пестрые» некрозы.

      Вовлечены в процесс желчные канальцы.

      Эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы.

      Возникновение гранулем.

      		Сульфаниламиды.

      хинидин .

      Тиреостатики (пропилтиоурацил (Пропицил), тиамазол (Тирозол, Мерказолил)).

      Противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин (Финлепсин, Тегретол, Карбамазепин табл.)).

      аллопуринол (Аллопуринол табл., Аллопуринол-Эгис).

      Лекарственный канальцевый холестаз Признаки холестаза, обнаруживаются

      преимущественно в перицентральной зоне. Воспалительная реакция не выражена.

      Холестаз зависим

      от дозы, обратим.

      		Оральные контрацептивы.

      циклоспорин (Сандиммун-Неорал).

      Паренхиматозно-канальцевый холестаз Иммунные механизмы патогенеза.

      Холестаз в III и I зонах ацинуса.

      Повреждение гепатоцитов.

      Выраженная воспалительная инфильтрация преимущественно в портальных трактах, с большим количеством эозинофилов.

      Возможно образование гранулем.

      Возникает обратимая желтуха .

      		эритромицин (Эритромицина табл.) .

      хлорпромазин (Аминазин) .

      Полусинтетические и синтетические пенициллины .

      Блокаторы гистаминовых рецепторов 2-го типа.

      Пероральные сахароснижающие препараты (производные сульфонилмочевины).

      Внутрипротоковый холестаз В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

      У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность.

      		Беноксипрофен
      Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит Химическая травма эпителия желчных протоков.

      Имеет вторичный характер.

      Развивается холестаз.

      		Флоксуридин, цисплатин, (при введении в печеночную артерию).

      Лучевая терапия.

      Лекарственно-индуцированный билиарный сладж Изменение физико-химических свойств желчи.

      В печени обнаруживаюся

      аггломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов.

      Пациентов беспокоят желчные колики.

      		цефтриаксон (Лендацин, Цефтриаксон пор.д/ин.).

      цефтазидим (Фортум).

      Фибраты .

      Поражение сосудов печени
      Расширение синусоидов Поражение перипортальных отделов долек печени азатиоприн (Азатиоприн табл.).

      Половые гормоны.

      Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью) В печени обнаруживаются признаки перисинусоидального фиброза. Оральные контрацептивы.

      Анаболические стероидоы.

      тамоксифен (Тамоксифен табл.) .

      даназол .

      Веноокклюзионная болезнь Повреждение мелких печеночных вен перицентральных отделов долек. азатиоприн (Азатиоприн табл.).

      циклофосфамид (Циклофосфан).

      Цитостатики - производные мочевины.

      Лучевая терапия

      Обструкция воротной вены Тромбоз. Оральные контрацептивы.
      Обструкция печеночной вены. Тромбоз. Оральные контрацептивы.
      Лекарственно-индуцированные опухоли печени
      Фокальная нодулярная гиперплазия Носит доброкачественный характер, выявляется как объемное образование. Оральные контрацептивы.
      Аденома Наблюдается регрессия опухоли. Оральные контрацептивы.
      Гепатоцеллюлярная карцинома Встречается очень редко.

      Течение относительно доброкачественное.

      		даназол .

      Половые и анаболические гормоны.

       
  • Этиология лекарственных поражений печени

    Тип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов.

    • Характеристики препарата.
      • Физико-химические свойства.
      • Лекарственная форма.
      • Доза.
      • Путь введения.
    • Состояние пациента.
      • Генетическая предрасположенность.
      • Характер фармакокинетики.
      • Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста).
      • Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин).
      • Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С).
    • Другие факторы.
      • Беременность.
      • Идиосинкразия.
      • Прием алкоголя.
      • Экологические факторы.
     
  • Патогенез лекарственного поражения печени

    Можно выделить три механизма лекарственного поражения печени:

    1. Прямое токсическое действие препарата на клетки печени.

      Наблюдается при применении галотана .

       

    2. Токсическое действие метаболитов лекарственных средств.

      Токсическое воздействие метаболитов лекарственных средств проходит три этапа.

      1. Метаболизм лекарственных препаратов.

        Метаболизм лекарственных препаратов происходит в гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов. Там находятся монооксигеназы, система цитохрома Р450 (P450-1, P450-2, P450-3). Кофактором служит НАДФ. Идентифицировано примерно 55 изоферментов системы Р 450, каждый из которых генетически детерминирован.

        Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению.

        Увеличение концентрации ферментов системы цитохрома Р450 в результате их индукции лекарственными препаратами приводит к повышению продукции токсичных метаболитов. Повреждение гепатоцитов также может быть вызвано сочетанным воздействием повреждающих факторов.

        Так, токсичность парацетамола (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.) усиливается при лечении изониазидом (Изониазид табл.), который индуцирует цитохром Р450-2Е1. Некроз гепатоцитов наиболее значителен в зоне III. Индукция цитохрома P-450 2E1 этанолом также приводит к повышению токсичности парацетамола.

      2. Биотрансформация лекарственных метаболитов.

        Механизм биотрансформации заключается в процессах конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами.

      3. Экскреция продуктов биотрансформации.

        Продукты биотрансформации экскретируются желчью или мочой.

         

    3. Иммуноаллергические поражения печени.

      Существует механизм иммунной гепатотоксичности. В этих случаях лекарственное вещество или его метаболит являются гаптенами для белков печеночной паренхимы, вызывая иммунное поражение печени.

      Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности развивается в течение первых 8 дней от начала приема препарата (фенитоин, сульфаниламиды, абакавир), преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Частота возникновения этих реакций составляет 1:1000 населения.

    • Классификация гепатотоксических лекарственных препаратов

      Лекарственные препараты можно классифицировать от степени предсказуемости их токсического действия.

      • Препараты, оказывающие дозозависимый эффект.

        Токсическое действие препаратов этой группы зависит от их дозы, времени приема, пути выведения организма. Поэтому побочные эффекты этих лекарственных средств предсказуемы.

        • Антидепрессанты .
        • Седативные средства .
        • Противоязвенные средства.
        • Гормоны .
        • Антибиотики .
        • Противотуберкулезные препараты .
        • Цитостатики .
      • Препараты, вызывающие идиосинкразию.

        Идиосинкразия - это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или возникающая в результате воздействия токсичных метаболитов, которые обнаруживаются в процессе его биотрансформации. Поэтому побочные эффекты этих препаратов не предсказуемы.

        • Нестероидные противовоспалительные препараты.
        • Противодиабетические средства.
        • Диуретики.
        • Тиреостатические препараты.
        • Антипаразитарные средства.

      Лекарственные препараты подразделяют на группы в зависимости от механизма их повреждающего действия на печень:

      • Препараты, воздействующие на паренхиму печени (гепатоцеллюлярный механизм действия).
        • изониазид (Изониазид табл.).
        • метилдопа .
        • парацетамол (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.) .
        • диклофенак (Вольтарен, Ортофен, Диклофенак табл.).
      • Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия).
        • хлорпромазин (Аминазин).
        • эритромицин (Эритромицина табл.).
        • Анаболические стероиды.
        • Тиабендазол.
        • имипрамин (Мелипрамин).
        • амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).
      • Препараты со смешанным механизмом действия на печень.
        • Сульфонамиды.
        • Нитрофурантоины.
       
    • Морфологические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий)
      • Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса.

        Выраженность некроза гепатоцитов прямо коррелирует с дозой токсического вещества.

         

      • Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса.

        В печени обнаруживается мелкокапельная жировая дистрофия. В некоторых случаях - воспалительная реакция.

         

      • Митохондриальные цитопатии.

        В печени обнаруживаются: некроз гепатоцитов (в основном в III зоне), мелкокапельная жировая дистрофия; деструкция митохондрий.

         

      • Лекарственный стеатогепатит.

        В печени обнаруживаются морфологические признаки острого алкогольного гепатита с фиброзом; гиалиновые тельца Мэллори выявляются преимущественно в III зоне.

         

      • Лекарственно-индуцированный фиброз печени.

        Признаки фиброза печени в перисинусоидальных пространствах - основной морфологический признак этого типа поражения печени.

         

      • Поражение сосудов печени.

        Морфологическими вариантами этого типа поражения печени являются: расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь .

        • Расширение синусоидов. Поражение локализуется в I зоне.
        • Пелиоз. В печени обнаруживаются крупные полости, заполненные кровью; признаки перисинусоидального фиброза.
        • Веноокклюзионная болезнь. Характеризуется повреждением мелких печеночных вен III зоны.

         

      • Острый лекарственный гепатит.

        В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

         

      • Хронический лекарственный гепатит.

        В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз.

         

      • Поражение по типу реакции гиперчувствительности.

        В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем.

         

      • Лекарственный канальцевый холестаз.

        В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).

         

      • Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

        В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможно е образование гранулем.

         

      • Внутрипротоковый холестаз.

        В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

         

      • Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

        В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения - результат нарушения физико-химических свойств желчи.

         

      • Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

        У пациентов возникает стойкий холестаз.

         

      • Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

        Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома .

       
  • Клиника лекарственных поражений печени

    Основным клиническим проявлением лекарственных поражений печени является желтуха .

    В некоторых случаях отмечается безжелтушное течение заболевания. В дальнейшем (при продолжении приема лекарственного препарата) у таких пациентов наблюдаются тяжелые лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой и печеночной энцефалопатией.

    Клиническая картина будет определяться типом поражения печени.

    • Лекарственно-индуцированный фиброз печени .
    • Нецирротическая портальная гипертензия.
    • Цирроз печени .
    • Лекарственный стеатогепатит.
    • Острый лекарственный гепатит.
    • Хронический лекарственный гепатит.
    • Веноокклюзионная болезнь.
    • Обструкция воротной вены .
    • Обструкция печеночной вены.
    • Холестатический синдом.
    • Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.
    • Лекарственно-индуцированные опухоли печени (фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома).
    • Фульминантная печеночная недостаточность .
    • Острая почечная недостаточность.
     
  • Диагностика лекарственных поражений печени

    Лекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазы в 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата.

    • Цели диагностики
      • Установить лекарственное поражение печени.
      • Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение.
      • Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение.
      • Исключить другие возможные причины поражения печени.
       
    • Методы диагностики
      • Сбор анамнеза

        Трудности диагностики могут быть обусловлены наличием у пациентов диффузных заболеваний печени, латентным течением некоторых типов лекарственных поражений печени, а также сложностями в установлении причинно-следственных связей между приемом определенных препаратов и появлением симптомов. Поэтому важно получить полную информацию о принимаемых пациентом лекарственных препаратах, их составе, дозе, длительности приема, наличии лекарственных поражений печени в анамнезе больного.

        Необходимо оценить динамику симптомов после отмены лекарственного средства и выяснить, было ли ухудшение состояния у пациента после повторного (случайного) приема препарата.

        Очень важен временной критерий в оценке появления побочных реакций в ответ на применение того или иного препарата. Симптомы лекарственного поражения печени могут возникать в течение нескольких часов, дней, недель и месяцев.

        Регресс клинических признаков поражения печени после отмены медикаментозной терапии также может быть длительным (более месяца). При этом необходимо следить за активностью печеночных аминотрансфераз.

         
      • Физикальное исследование

        При физикальном исследовании может выявляться желтуха . Интенсивная желтуха - показание для госпитализации.

        Клинические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий):

        • Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса.

          Поражение печени протекает по типу острого гепатита. Наблюдается поражение других органов и систем (в частности, почек), что может привести к развитию острой почечной недостаточности.

           

        • Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса.

          Нет поражения почек. Могут наблюдаться симптомы гастрита и энтерита.

           

        • Митохондриальные цитопатии.

          У пациентов наблюдаются: диспепсический синдром, полинейропатии.

           

        • Лекарственный стеатогепатит.

          Клиническая картина сходна с таковой при алкогольной болезни печени .

          В 2-6% случаев развивается фульминантная печеночная недостаточность. Может возникать холестатический синдром.

           

        • Лекарственно-индуцированный фиброз печени.

          У пациентов развивается нецирротическая портальная гипертензия.

           

        • Поражение сосудов печени.

          Одним из вариантов этого типа поражения печени является веноокклюзионная болезнь . У пациентов отмечается гепатомегалия, асцит .

           

        • Острый лекарственный гепатит.

          Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата. Клиническая картина сходна с таковой при вирусных гепатитах.

           

        • Хронический лекарственный гепатит.

          Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита.

           

        • Поражение по типу реакции гиперчувствительности.

          Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата. У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой ; артриты, васкулиты.

           

        • Лекарственный канальцевый холестаз.

          Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина).

           

        • Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

          У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата.

           

        • Внутрипротоковый холестаз.

          У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность.

           

        • Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

          Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики.

           

        • Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

          У пациентов возникает стойкий холестаз. Беспокоит кожный зуд.

           

        • Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

          Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома . Течение болезни при этом типе поражения печени доброкачественное.

         
      • Лабораторные методы диагностики
        • Общий анализ крови.

          При поражении печени по типу реакции гиперчувствительности в крови обнаруживается эозинофилия.

        • Биохимический анализ крови.

          Повышаются уровни печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (более чем в 4 раза) и аспартатаминотрансферазы . Увеличиваются показатели билирубина (более чем в 2 раза).

          У пациентов с поражением печени по типу митохондриальных цитопатий наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия.

         
      • Инструментальные методы диагностики

        К инструментальным исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственных поражений печени с другими возможными заболеваниями печени, относятся: УЗИ, КТ органов брюшной полости, лапароскопия с биопсией печени, холангиопанкреатография.

        • Биопсия печени

          Это исследование позволяет провести дифференциальный диагноз между лекарственным поражением и другими заболеваниями печени. Кроме того, биопсия печени выполняется в тех случаях, когда отмена препарата не приводит к видимому улучшению состояния пациента, и этиология заболевания остается неясной.

          Патоморфологические признаки не всегда являются специфичными. Обнаруживаются мостовидные некрозы и воспалительная инфильтрация (при остром лекарственном гепатите), некрозы и воспалительная инфильтрация в дольках и перипортальных областях (при хроническом лекарственном гепатите); «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы, возникновение гранулем (при поражении печени по типу реакции гиперчувствительности).

          Некроз гепатоцитов на фоне приема парацетамола.

          Некроз гепатоцитов, вызванный приемом галотана.

           
         
       
    • Алгоритм диагностики

      Диагностика лекарственных поражений печени основана на данных анамнеза, а именно:

      • Информации о препарате, который принимал пациент.
      • Дозе препарата.
      • Длительности приема препарата.
      • Информации о приеме того же препарата ранее и реакциях на него.
      • Кроме того, важно установить временную связь между выявлеными клинико-лабораторными данными и приемом лекарственного препарата.

      Необходимо оценить динамику выявленных клинико-лабораторных данных после отмены препарата, а также изучить состояние больного после повторного (случайного) приема того же препарата.

      Для подтверждения диагноза и проведения дифференциальной диагностики важно провести морфологическое исследование печеночного биоптата.

      Кроме того, проводится дополнительное обследование пациента для исключения других заболеваний печени.

       
    • Дифференциальный диагноз

      Дифференциальный диагноз лекарственных поражений печени следует проводить со следующими заболеваниями:

      • Вирусными гепатитами.
      • Алкогольной болезни печени .
      • Аутоиммунным гепатитом.
      • Механической желтухой.
      • Первичным склерозирующим холангитом .
      • Гранулематозами.
      • Первичным билиарным циррозом печени .
  • Лечение лекарственных поражений печени
    • Цели лечения
      • Прекращение действия лекарственного препарата.
      • Восстановление нарушенной функции печени.
       
    • Методы лечения
      • Немедикаментозные методы лечения
        • Диетотерапия.

          Пациентам назначается рациональное сбалансированное питание. Важно придерживаться пищевого рациона, содержащего достаточные количества белка и калорий.

          Калорийность питания должна составлять 25-35 ккал (не менее 2000 ккал/сут), а содержание белка в пище - 1,0-1,25 г на 1 кг массы тела в сутки (не менее 40-100 г в сутки).

          При появлении признаков печеночной энцефалопатии белок необходимо ограничить до 0,3 г/кг.

          Рекомендуется добавлять в пищу растительные масла, сливочное масло, молочные продукты; нежирные сорта мяса, рыбы.

        • Отказ от приема гепатотоксических лекарственных препаратов.

          Пациенты должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин (Индометацин табл.), ибупрофен (Нурофен)), изониазида (Изониазид табл.), вальпроевой кислоты (Депакин), эритромицина (Эритромицина табл.), амоксициллина/клавуланата (Амоксиклав, Аугментин), кетоконазола (Низорал), хлорпромазина (Аминазин), эзетимиба (Эзетрол), аминогликозидов .

        • Рекомендуется также максимально ограничить применение лекарственных трав и БАД к пище.
        • Рекомендуется избегать физических нагрузок, стрессов. Необходим полный отказ от алкоголя.
         
      • Медикаментозные методы лечения

        Медикаментозное лечение проводится с осторожностью.

        Ацетилцистеин (применяется при поражении печени парацетамолом) назначается в/в по 150 мг/кг, в течение 2 ч, а затем по 100 мг/кг в течение 5 дней.

        Могут также применяться гепатопротекторы (Эссенциале, силимарин (Карсил), Цитраргинин, урсодеоксихолевая кислота (Урсофальк)).

        В ряде случаев назначают витамины (пиридоксин, тиамина хлорид, цианокобаламин, рибофлавин) и антиоксиданты (токоферол).

        Кортикостероиды назначаются при выраженной печеночно-клеточной недостаточности.

         
      • Хирургическое лечение

        Трансплантация печени выполняется пациентам с острой печеночной недостаточностью, развившейся на фоне приема лекарственных препаратов.

    • Тактика ведения пациентов

      Необходимо продолжать длительное наблюдение за пациентами, в частности за теми, у кого лекарственное поражение печени было вызвано препаратами с длительным периодом полувыведения.

      К ним относятся: амиодарон (Кордарон), пергиксилин, синтетические эстрогены, ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Ацетилсалициловая кислота табл.), триметоприм/сульфаметоксазол (Бисептол, Бактрим), блокаторы кальциевых каналов, аминохинолоны (хлороквин (Делагил), гидроксихлорохин (Плаквенил)).

      При развитии реакций по механизму гиперчувствительности, симптомы заболевания могут сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препарата. К таким лекарственным средствам относятся: сульфаниламиды (септрин, сульфасалазопиридазин, фанзидар), препараты хинина, тиреостатики (пропилтиоурацил (Пропицил), тиамазол (Тирозол, Мерказолил)), противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин (Финлепсин, Тегретол, Карбамазепин табл.)), аллопуринол (Аллопуринол табл., Аллопуринол-Эгис).

       
  • Профилактика лекарственных поражений печени

    Профилактика заключается в назначении медикаментозной терапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента.

    Перед применением гепатотоксичных лекарственных препаратов необходимо оценить функциональное состояние печени.

     
  • Прогноз при лекарственных поражениях печени

    Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

    Прогноз благоприятный при своевременной диагностике лекарственных поражений печени и отмене вызвавших их препаратов.

     

Вернуться к вопросам

Реклама: