Синдром Криглера-Найяра
Вернуться к вопросам
Синдром Криглера-Найяра
- наследственное заболевание, при котором в крови повышается
содержание непрямого (неконъюгированного) билирубина.
Существуют два варианта синдрома
Криглера-Найяра: I и II типа.
При синдроме I типа в первые часы жизни ребенка
появляется выраженная желтуха, значительно повышается содержание билирубина
в крови. В результате развивается поражение головного мозга (билирубиновая
энцефалопатия), которая является причиной инвалидизации больного. Смерть
пациентов наступает в течение первых 2 лет жизни.
Синдром II типа характеризуется более
доброкачественным течением заболевания: у многих пациентов желтуха может не
появляться до подросткового возраста, или проявления заболевания
отсутствуют.
Диагностика синдрома основана на определении
содержания непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови. У
пациентов с синдромом I типа этот показатель уже при рождении может
достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л). При синдроме Криглера-Найяра II типа
значения неконъюгированного билирубина находятся в пределах 6-20 мг/дл
(102,6-342 мкмоль/л).
- Что надо знать о синдроме Криглера-Найяра?
Синдром Криглера-Найяра - семейная
желтуха, при которой в крови повышается уровень непрямого (неконъюгированного)
билирубина.
Синдром I типа был описан в 1952 г.
американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. При синдроме
I типа в первые часы жизни ребенка появляется выраженная желтуха,
значительно повышается содержание билирубина в крови. В результате
развивается поражение головного мозга (билирубиновая энцефалопатия),
которая является причиной инвалидизации больного. Смерть пациентов
наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях пациенты с
синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.
Синдром II типа известен с 1962 г. Он
характеризуется более доброкачественным течением заболевания: у
многих пациентов желтуха может не появляться до подросткового
возраста, или проявления заболевания отсутствуют. Продолжительность
жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом
I типа.
Диагностика синдрома основана на
определении содержания непрямого (неконъюгированного) билирубина в
сыворотке крови. У пациентов с синдромом I типа этот показатель уже
при рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л). При синдроме
Криглера-Найяра II типа значения неконъюгированного билирубина
находятся в пределах 6-20 мг/дл (102,6-342 мкмоль/л).
Пациентам с синдромами Криглера-Найяра
обоих типов проводятся сеансы фототерапии (лечение светом).
Больным с синдромом I типа также
вводится плазма, производятся обменные переливания крови.
Трансплантация печени улучшает прогноз заболевания.
Для лечения синдрома II типа
применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ ( фенобарбитал
).
Частота возникновения синдрома
Криглера-Найяра - 1:1 млн. новорожденных.
С одинаковой частотой синдром
Криглера-Найяра встречается как у мальчиков, так и у девочек.
- Почему заболевают синдромом Криглера-Найяра?
Генетическая причина синдрома
Криглера-Найяра состоит в наличии дефектов (мутаций гена),
кодирующего определенный фермент печени. Этот фермент сокращенно
называется УДФГТ
При синдроме I типа генетический дефект
проявляется полным отсутствием УДФГТ, приводя к тяжелым проявлениям
заболевания: в первые часы жизни ребенка возникает выраженная
желтуха, значительно повышается уровень билирубина в крови. В
результате развивается поражение головного мозга (билирубиновая
энцефалопатия), которая является причиной инвалидизации больного.
Смерть пациентов наступает в течение первых 2 лет жизни.
При синдроме II типа дефекты гена
способствуют снижению активности фермента УДФГТ печени.
- Как проявляется синдром Криглера-Найяра?
Проявления синдромов Криглера-Найяра I
и II типов разные. Это связано с различиями в генетических причинах
этих двух вариантов заболевания (при I типе фермент УДФГТ в печени
полностью отсутствует; при II типе наблюдается снижение его
активности) и, соответственно, с уровнем повышения непрямого (неконъюгированного)
билирубина в сыворотке крови.
У пациентов с синдромом I типа уровень
непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови уже при
рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л); у больных с
синдромом II типа этот показатель ниже не более 20 мг/дл (342 мкмоль/л).
- Клинические проявления синдрома
Криглера-Найяра I типа
Заболевание манифестирует в
неонатальном периоде (в первые дни жизни).
Желтуха развивается сразу после
рождения. Неконъюгированный билирубин быстро накапливается в
головном мозге, вызывая его тяжелое токсическое поражение.
Возникает билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), в
течении которой можно выделить четыре фазы.
- 1 фаза билирубиновой энцефалопатии.
В первой фазе энцефалопатии
наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной
деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок
начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко
реагирует на слабые раздражители, дыхание становится
редким с длительными периодами остановки. Могут
отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота,
«блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.
- 2 фаза билирубиновой энцефалопатии.
Вторая фаза продолжается от
нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе
развивается клиническая картина поражения ядер головного
мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных
мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом.
Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися»
конечностями и сжатыми в кулаки кистями.
Ребенок пронзительно
кричит, у него отмечается выбухание большого родничка,
подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук,
исчезновение видимой реакции на звук, сосательного
рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия,
летаргия, судороги.
- 3 фаза билирубиновой энцефалопатии.
Третья фаза период ложного
благополучия. Явления спастичности полностью или
частично исчезают.
- 4 фаза билирубиновой энцефалопатии.
В четвертой фазе (на 3-5
месяце жизни) формируются стойкие неврологические
нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз.
Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом
развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на
голос матери и другие звуковые раздражители; не следит
за игрушкой.
Смерть пациентов при
синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой
энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни.
В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I
типа доживают до подросткового возраста.
- Клинические проявления синдрома
Криглера-Найяра II типа
Синдром II типа может
манифестировать в первые месяцы жизни.
У ряда больных желтуха может не
проявляться до подросткового возраста, и неврологические
осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях
клиническая симптоматика отсутствует.
Течение заболевания
доброкачественное.
Редко, при интеркуррентных
инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом
Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая
энцефалопатия.
- Как подтверждается или исключается синдром
Криглера-Найяра?
В ходе диагностики синдрома
Криглера-Найяра необходимо установить возраст начала проявлений
заболевания. При появлении желтухи сразу после рождения ребенка
важно выяснить, были ли у его родителей случаи гибели других детей в
первые годы жизни.
Важно получить информацию о других
родственниках пациентов, в частности, о фактах возникновения у них
желтухи во взрослом возрасте. Необходимо установить были ли в семьях
родственников пациента случаи рождения детей с желтухой, которая
появлялась в первые дни или месяцы жизни; были ли случаи ранней
гибели детей.
- Лабораторные методы диагностики
- Общий анализ крови.
Общий анализ крови
проводится для исключения гемолитической анемии.
- Анализы мочи.
При синдроме
Криглера-Найяра I типа уробилиноген в моче отсутствует.
- Биохимический анализ крови.
При синдроме
Криглера-Найяра I типа сразу после рождения содержание
неконъюгированного билирубина может составлять 20-50 мг/дл
(342-855 мкмоль/л). В сыворотке крови отсутствует
конъюгированная фракция билирубина.
При синдроме
Криглера-Найяра II типа уровень неконъюгированного
билирубина составляет 6-20 мг/дл (102,6-342 мкмоль/л).
Во время хирургических вмешательств этот показатель
может увеличиваться до 40 мг/дл (684 мкмоль/л). Более
высокие значения неконъюгированного билирубина при
синдроме Криглера-Найяра II типа могут быть связаны с
развитием гемолиза или при присоединении интеркуррентных
инфекций.
- Проба с фенобарбиталом.
С помощью этого теста можно
отдифференцировать синдромы Криглера-Найяра I и II
типов. При синдроме Криглера-Найяра II типа после приема
фенобарбитала содержание билирубина сыворотки крови
снижается, а при синдроме Криглера-Найяра I типа - нет.
- Генетическое тестирование.
На молекулярном уровне
генетический дефект синдрома Криглера-Найяра состоит в
наличии мутаций гена UGT1A1, кодирующего фермент
уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени.
Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она
обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского
региона.
- Инструментальные методы диагностики
- Хроматографический анализ.
Методом хроматографии
производится анализ желчи пациентов с синдромом
Криглера-Найяра. Возможно при этом отдифференцировать
синдромы I и II типов. У пациентов с синдромом II типа в
желчи содержатся значительные количества
конъюгированного билирубина, хотя пропорция
моноглюкуронида билирубина в печени повышена.
- Пероральная холеграфия.
В ходе этого исследования у
пациентов с синдромом I типа визуализируется желчный
пузырь, несмотря на высокие уровни сывороточного
билирубина. Это связано с тем, что билиарная экскреция
неконъюгированных органических анионов остается в
пределах нормы.
- Дуоденальное зондирование.
У пациентов с синдромом I
типа желчь, полученная в ходе этого исследования, имеет
светло-желтый цвет за счет низкого содержания в ней
неконъюгированного билирубина.
- Биопсия печени.
Проводится чрескожная
биопсия печени. Гистологические изменения печени у
пациентов с синдромом I типа могут отсутствовать. У
пациентов с синдромом II типа может выявляться холестаз.
- Как лечат синдром Криглера-Найяра?
Целью лечения синдрома Криглера-Найяра
является уменьшение содержания непрямого (неконъюгированного)
билирубина в крови. Кроме того, важно предупредить развитие
токсического повреждения головного мозга.
Для лечения синдрома Криглера-Найяра
применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ, проводятся
сеансы фототерапии (лечение светом), вводится плазма крови,
производятся обменные переливания крови, выполняется трансплантация
печени.
- Фототерапия
Фототерапия - лечение светом. В
основе фототерапии лежит физическое свойство импульсов
высокоинтенсивного света с определенной длиной волны
проникать в структуру кожи.
Фототерапия проводится
пациентам с синдромами Криглера-Найяра обоих типов. Этот
метод лечения позволяет уменьшить токсическое влияние
билирубина и ускорить процесс его элиминации из организма.
Фототерапия способствует переводу билирубина в растворимые
формы, что позволяет экскретировать его с мочой.
Лечебное действие фототерапии
обеспечивается преимущественно за счет синего света.
Наиболее часто для фототерапии используются люминесцентные
лампы синего света. Могут применяться комбинации: 4 лампы
синего света и 2 лампы дневного света.
Максимальный перерыв между
сеансами фототерапии (без ущерба для эффективности)
составляет не более 2-4 часов. Наиболее оптимальным
вариантом проведения фототерапии для большинства
новорожденных с синдромом Криглера-Найяра Iтипа является
последовательное чередование сеансов фототерапии с
перерывами на кормление. При быстром нарастании содержания
билирубина фототерапия может проводиться в непрерывном
режиме.
У пациентов с синдромом
Криглера-Найяра I типа сеансы фототерапии следует сочетать с
введениями плазмы крови. Фототерапию у пациентов с синдромом
Криглера-Найяра I типа следует рассматривать как подготовку
к трансплантации печени.
У пациентов с синдромом
Криглера-Найяра II типа эффективность фототерапии снижается
через 3-4 года применения, что связано с уменьшением
соотношения площади поверхности кожи к массе тела пациента.
При проведении фототерапии, с
целью профилактики дегидратации, важно поддерживать баланс
жидкости в организме. Редким осложнением фототерапии
является развитие синдрома «бронзового ребенка», который
может возникать у детей с холестатической желтухой и
проявляется коричневой пигментацией кожи, слизистых оболочек
и мочи. После прекращения фототерапии эти нарушения
исчезают.
- Лечение синдрома Криглера-Найяра I типа
Для лечения синдрома
Криглера-Найяра I типа применяется фототерапия, вводится
плазма крови, производятся обменные переливания крови,
выполняется трансплантация печени.
- Введение плазмы крови.
Приводит к разрушению
комплексов неконъюгированного билирубина с альбумином,
способствуя его элиминации. Этот метод лечения следует
сочетать с фототерапией.
- Обменные переливания крови.
Проводятся при
неэффективности фототерапии и введений плазмы крови.
- Трансплантация печени.
Трансплантация печени
значительно улучшает прогноз заболевания, так как
способствует нормализации обмена билирубина.
- Терапия фенобарбиталом неэффективна.
- При развитии билирубиновой энцефалопатии проводятся
неотложные мероприятия, направленные на профилактику
формирования неврологического дефицита.
- Лечение синдрома Криглера-Найяра II типа
При синдроме Криглера-Найяра II
типа помимо сеансов фототерапии эффективны препараты,
которые стимулирует активность УДФГТ. Лечение при этом
длительное (годы).
- Фенобарбитал.
Фенобарбитал (Люминал)
назначается внутрь или в/в в дозе 60-180 мг/сут.
Взрослым из расчета 1-5 мг/кг/сут; детям - 3-5 мг/кг/сут
(дважды в день). Эффект от лечения наступает через 2-3
недели.
На фоне терапии
фенобарбиталом содержание билирубина сыворотки крови
может снижаться на 25%.
- Клофибрат.
Клофибрат (Атромидин,
Клофибрейт, Мисклерон, Липонорм, Нормолипол, Регелан,
Фибрамид) назначается внутрь в дозе 500 мг 4р/сут.
- Плазмаферез.
Проводится в периоды
обострений заболевания с целью быстрого снижения
содержания неконъюгированного билирубина.
- Профилактика синдрома Криглера-Найяра
Профилактика при синдроме
Криглера-Найяра заключается в предупреждении возникновения
осложнений.
При синдроме I типа необходимо
предотвращать развитие билирубиновой энцефалопатии, так как она
ведет к ранней гибели пациента.
При синдроме II типа профилактика
сводится к информированию больного о факторах, которые могут
провоцировать обострения (резкий подъем уровня неконъюгированного
билирубина). Это интеркуррентные инфекции, стресс, беременность,
прием алкоголя и лекарственных препаратов.
Вернуться к вопросам
|