Синдром Криглера-Найяра
 

Вернуться к вопросам

 

 

Общая часть

Синдром Криглера-Найяра - наследственное заболевание, при котором в крови повышается содержание непрямого (неконъюгированного) билирубина.

Существуют два варианта синдрома Криглера-Найяра: I и II типа.

При синдроме I типа в первые часы жизни ребенка появляется выраженная желтуха, значительно повышается содержание билирубина в крови. В результате развивается поражение головного мозга (билирубиновая энцефалопатия), которая является причиной инвалидизации больного. Смерть пациентов наступает в течение первых 2 лет жизни.

Синдром II типа характеризуется более доброкачественным течением заболевания: у многих пациентов желтуха может не появляться до подросткового возраста, или проявления заболевания отсутствуют.

Диагностика синдрома основана на определении содержания непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови. У пациентов с синдромом I типа этот показатель уже при рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л). При синдроме Криглера-Найяра II типа значения неконъюгированного билирубина находятся в пределах 6-20 мг/дл (102,6-342 мкмоль/л).

  • Что надо знать о синдроме Криглера-Найяра?

    Синдром Криглера-Найяра - семейная желтуха, при которой в крови повышается уровень непрямого (неконъюгированного) билирубина.

    Синдром I типа был описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. При синдроме I типа в первые часы жизни ребенка появляется выраженная желтуха, значительно повышается содержание билирубина в крови. В результате развивается поражение головного мозга (билирубиновая энцефалопатия), которая является причиной инвалидизации больного. Смерть пациентов наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

    Синдром II типа известен с 1962 г. Он характеризуется более доброкачественным течением заболевания: у многих пациентов желтуха может не появляться до подросткового возраста, или проявления заболевания отсутствуют. Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа.

    Диагностика синдрома основана на определении содержания непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови. У пациентов с синдромом I типа этот показатель уже при рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л). При синдроме Криглера-Найяра II типа значения неконъюгированного билирубина находятся в пределах 6-20 мг/дл (102,6-342 мкмоль/л).

    Пациентам с синдромами Криглера-Найяра обоих типов проводятся сеансы фототерапии (лечение светом).

    Больным с синдромом I типа также вводится плазма, производятся обменные переливания крови. Трансплантация печени улучшает прогноз заболевания.

    Для лечения синдрома II типа применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ ( фенобарбитал ).

    Частота возникновения синдрома Криглера-Найяра - 1:1 млн. новорожденных.

    С одинаковой частотой синдром Криглера-Найяра встречается как у мальчиков, так и у девочек.

     
  • Почему заболевают синдромом Криглера-Найяра?

    Генетическая причина синдрома Криглера-Найяра состоит в наличии дефектов (мутаций гена), кодирующего определенный фермент печени. Этот фермент сокращенно называется УДФГТ

    При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ, приводя к тяжелым проявлениям заболевания: в первые часы жизни ребенка возникает выраженная желтуха, значительно повышается уровень билирубина в крови. В результате развивается поражение головного мозга (билирубиновая энцефалопатия), которая является причиной инвалидизации больного. Смерть пациентов наступает в течение первых 2 лет жизни.

    При синдроме II типа дефекты гена способствуют снижению активности фермента УДФГТ печени.

     
  • Как проявляется синдром Криглера-Найяра?

    Проявления синдромов Криглера-Найяра I и II типов разные. Это связано с различиями в генетических причинах этих двух вариантов заболевания (при I типе фермент УДФГТ в печени полностью отсутствует; при II типе наблюдается снижение его активности) и, соответственно, с уровнем повышения непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови.

    У пациентов с синдромом I типа уровень непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови уже при рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л); у больных с синдромом II типа этот показатель ниже не более 20 мг/дл (342 мкмоль/л).

    • Клинические проявления синдрома Криглера-Найяра I типа

      Заболевание манифестирует в неонатальном периоде (в первые дни жизни).

      Желтуха развивается сразу после рождения. Неконъюгированный билирубин быстро накапливается в головном мозге, вызывая его тяжелое токсическое поражение. Возникает билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), в течении которой можно выделить четыре фазы.

      • 1 фаза билирубиновой энцефалопатии.

        В первой фазе энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким с длительными периодами остановки. Могут отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота, «блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.

         

      • 2 фаза билирубиновой энцефалопатии.

        Вторая фаза продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом. Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулаки кистями.

        Ребенок пронзительно кричит, у него отмечается выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.

         

      • 3 фаза билирубиновой энцефалопатии.

        Третья фаза период ложного благополучия. Явления спастичности полностью или частично исчезают.

         

      • 4 фаза билирубиновой энцефалопатии.

        В четвертой фазе (на 3-5 месяце жизни) формируются стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители; не следит за игрушкой.

        Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

       
    • Клинические проявления синдрома Криглера-Найяра II типа

      Синдром II типа может манифестировать в первые месяцы жизни.

      У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует.

      Течение заболевания доброкачественное.

      Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия.

     
  • Как подтверждается или исключается синдром Криглера-Найяра?

    В ходе диагностики синдрома Криглера-Найяра необходимо установить возраст начала проявлений заболевания. При появлении желтухи сразу после рождения ребенка важно выяснить, были ли у его родителей случаи гибели других детей в первые годы жизни.

    Важно получить информацию о других родственниках пациентов, в частности, о фактах возникновения у них желтухи во взрослом возрасте. Необходимо установить были ли в семьях родственников пациента случаи рождения детей с желтухой, которая появлялась в первые дни или месяцы жизни; были ли случаи ранней гибели детей.

    • Лабораторные методы диагностики
      • Общий анализ крови.

        Общий анализ крови проводится для исключения гемолитической анемии.

         

      • Анализы мочи.

        При синдроме Криглера-Найяра I типа уробилиноген в моче отсутствует.

         

      • Биохимический анализ крови.

        При синдроме Криглера-Найяра I типа сразу после рождения содержание неконъюгированного билирубина может составлять 20-50 мг/дл (342-855 мкмоль/л). В сыворотке крови отсутствует конъюгированная фракция билирубина.

        При синдроме Криглера-Найяра II типа уровень неконъюгированного билирубина составляет 6-20 мг/дл (102,6-342 мкмоль/л). Во время хирургических вмешательств этот показатель может увеличиваться до 40 мг/дл (684 мкмоль/л). Более высокие значения неконъюгированного билирубина при синдроме Криглера-Найяра II типа могут быть связаны с развитием гемолиза или при присоединении интеркуррентных инфекций.

         

      • Проба с фенобарбиталом.

        С помощью этого теста можно отдифференцировать синдромы Криглера-Найяра I и II типов. При синдроме Криглера-Найяра II типа после приема фенобарбитала содержание билирубина сыворотки крови снижается, а при синдроме Криглера-Найяра I типа - нет.

         

      • Генетическое тестирование.

        На молекулярном уровне генетический дефект синдрома Криглера-Найяра состоит в наличии мутаций гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона.

       
    • Инструментальные методы диагностики
      • Хроматографический анализ.

        Методом хроматографии производится анализ желчи пациентов с синдромом Криглера-Найяра. Возможно при этом отдифференцировать синдромы I и II типов. У пациентов с синдромом II типа в желчи содержатся значительные количества конъюгированного билирубина, хотя пропорция моноглюкуронида билирубина в печени повышена.

         

      • Пероральная холеграфия.

        В ходе этого исследования у пациентов с синдромом I типа визуализируется желчный пузырь, несмотря на высокие уровни сывороточного билирубина. Это связано с тем, что билиарная экскреция неконъюгированных органических анионов остается в пределах нормы.

         

      • Дуоденальное зондирование.

        У пациентов с синдромом I типа желчь, полученная в ходе этого исследования, имеет светло-желтый цвет за счет низкого содержания в ней неконъюгированного билирубина.

         

      • Биопсия печени.

        Проводится чрескожная биопсия печени. Гистологические изменения печени у пациентов с синдромом I типа могут отсутствовать. У пациентов с синдромом II типа может выявляться холестаз.

     
  • Как лечат синдром Криглера-Найяра?

    Целью лечения синдрома Криглера-Найяра является уменьшение содержания непрямого (неконъюгированного) билирубина в крови. Кроме того, важно предупредить развитие токсического повреждения головного мозга.

    Для лечения синдрома Криглера-Найяра применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ, проводятся сеансы фототерапии (лечение светом), вводится плазма крови, производятся обменные переливания крови, выполняется трансплантация печени.

    • Фототерапия

      Фототерапия - лечение светом. В основе фототерапии лежит физическое свойство импульсов высокоинтенсивного света с определенной длиной волны проникать в структуру кожи.

      Фототерапия проводится пациентам с синдромами Криглера-Найяра обоих типов. Этот метод лечения позволяет уменьшить токсическое влияние билирубина и ускорить процесс его элиминации из организма. Фототерапия способствует переводу билирубина в растворимые формы, что позволяет экскретировать его с мочой.

      Лечебное действие фототерапии обеспечивается преимущественно за счет синего света. Наиболее часто для фототерапии используются люминесцентные лампы синего света. Могут применяться комбинации: 4 лампы синего света и 2 лампы дневного света.

      Максимальный перерыв между сеансами фототерапии (без ущерба для эффективности) составляет не более 2-4 часов. Наиболее оптимальным вариантом проведения фототерапии для большинства новорожденных с синдромом Криглера-Найяра Iтипа является последовательное чередование сеансов фототерапии с перерывами на кормление. При быстром нарастании содержания билирубина фототерапия может проводиться в непрерывном режиме.

      У пациентов с синдромом Криглера-Найяра I типа сеансы фототерапии следует сочетать с введениями плазмы крови. Фототерапию у пациентов с синдромом Криглера-Найяра I типа следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени.

      У пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа эффективность фототерапии снижается через 3-4 года применения, что связано с уменьшением соотношения площади поверхности кожи к массе тела пациента.

      При проведении фототерапии, с целью профилактики дегидратации, важно поддерживать баланс жидкости в организме. Редким осложнением фототерапии является развитие синдрома «бронзового ребенка», который может возникать у детей с холестатической желтухой и проявляется коричневой пигментацией кожи, слизистых оболочек и мочи. После прекращения фототерапии эти нарушения исчезают.

       
    • Лечение синдрома Криглера-Найяра I типа

      Для лечения синдрома Криглера-Найяра I типа применяется фототерапия, вводится плазма крови, производятся обменные переливания крови, выполняется трансплантация печени.

      • Введение плазмы крови.

        Приводит к разрушению комплексов неконъюгированного билирубина с альбумином, способствуя его элиминации. Этот метод лечения следует сочетать с фототерапией.

      • Обменные переливания крови.

        Проводятся при неэффективности фототерапии и введений плазмы крови.

      • Трансплантация печени.

        Трансплантация печени значительно улучшает прогноз заболевания, так как способствует нормализации обмена билирубина.

      • Терапия фенобарбиталом неэффективна.
      • При развитии билирубиновой энцефалопатии проводятся неотложные мероприятия, направленные на профилактику формирования неврологического дефицита.
       
    • Лечение синдрома Криглера-Найяра II типа

      При синдроме Криглера-Найяра II типа помимо сеансов фототерапии эффективны препараты, которые стимулирует активность УДФГТ. Лечение при этом длительное (годы).

      • Фенобарбитал.

        Фенобарбитал (Люминал) назначается внутрь или в/в в дозе 60-180 мг/сут. Взрослым из расчета 1-5 мг/кг/сут; детям - 3-5 мг/кг/сут (дважды в день). Эффект от лечения наступает через 2-3 недели.

        На фоне терапии фенобарбиталом содержание билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%.

      • Клофибрат.

        Клофибрат (Атромидин, Клофибрейт, Мисклерон, Липонорм, Нормолипол, Регелан, Фибрамид) назначается внутрь в дозе 500 мг 4р/сут.

      • Плазмаферез.

        Проводится в периоды обострений заболевания с целью быстрого снижения содержания неконъюгированного билирубина.

     
  • Профилактика синдрома Криглера-Найяра

    Профилактика при синдроме Криглера-Найяра заключается в предупреждении возникновения осложнений.

    При синдроме I типа необходимо предотвращать развитие билирубиновой энцефалопатии, так как она ведет к ранней гибели пациента.

    При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного о факторах, которые могут провоцировать обострения (резкий подъем уровня неконъюгированного билирубина). Это интеркуррентные инфекции, стресс, беременность, прием алкоголя и лекарственных препаратов.

     

Вернуться к вопросам

Реклама: