Инсиво
|
Препарат |
РНК ВГС > 1000 МЕ/мл на 4-й неделе лечения2 |
РНК ВГС > 1000 МЕ/мл на 12-й неделе лечения2 |
Инсиво | Завершить прием окончательно | Лечение Инсивозакончено |
Пэгинтерферон альфа и рибавирин | Завершить прием окончательно |
1 Это руководство не применимо в том случае, если перед началом лечения была проведена предварительная фаза лечения с применением пэгинтерферона альфа и рибавирина для того, чтобы выявить пациентов с отсутствием вирусологического ответа.
2 Лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.
У пациентов с отсутствием вирусологического ответа в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных тестов на определение РНК ВГС между 4 и 12 неделями лечения. В том случае, если концентрация РНК ВГС превышает 1000 МЕ/мл, лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.
Пациентам, которым назначен 48-недельный курс лечения, следует прекратить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в том случае, если на 24-й или 36-й неделях лечения у них была обнаружена РНК ВГС.
Критерии коррекции дозы, прерывания, отмены и возобновления приема пэгинтерферона альфа и рибавирина указаны в инструкциях по применению соответствующих препаратов.
Нарушение функции почек
В настоящее время нет данных о применении телапревира у пациентов с ВГС с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК? 50 мл/мин). У РНК ВГС-негативных добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени не было отмечено клинически значимого изменения концентрации телапревира в крови. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы телапревира у пациентов с нарушением функции почек.
Клинические данные о применении препарата Инсиво у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.
Применение рибавирина противопоказано у пациентов с КК< 50 мл/мин (см. инструкцию по применению рибавирина).
Нарушение функции печени
Препарат Инсиво не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы В или С, > 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) или с декомпенсированным заболеванием печени. Пациентам с легким нарушением функции печени (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Инсиво не требуется.
См. также инструкцию по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа. Оба препарата противопоказаны пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (> 6 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Побочное действие
При приеме препарата Инсиво следующие побочные реакции возникали с частотой > 1%: анемия (> 5%), сыпь (> 5%), тромбоцитопения, лимфопения, зуд (> 5%), тошнота (> 5%), диарея (> 5%).
Из-за необходимости приема препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, возможно также развитие побочных реакций, вызываемых этими препаратами (см. инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина).
Определение частоты побочных реакций препарата Инсиво, которые наблюдались в клинических исследованиях: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10 000, <1/1000).
Инфекции и паразитарные заболевания: часто - кандидоз ротовой полости.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.
Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона; нечасто - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-синдром) симптомами.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.
Со стороны нервной системы: часто - обморок.
Со стороны органа зрения: нечасто - ретинопатия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия; часто - извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд; нечасто - проктит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь;
Общие расстройства: нечасто - периферический отек.
Со стороны лабораторных показателей: часто - гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение уровня ЛПНП, увеличение концентрации общего холестерина; нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови.
Следует отметить, что к 24-й неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48-й недели комбинированной терапии.
Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация мочевой кислоты обычно уменьшалась в течение следующих 8 недель и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Сыпь
Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов, принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В 90% случаев наблюдалась сыпь легкой или средней степени тяжести, при которой не требовалось отмены Инсиво. Обычно на фоне приема телапревира наблюдалась экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30 % поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макуло-папулезная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недель терапии, однако сыпь могла появляться в любой период проведения комбинированной терапии.
Пациентов с сыпью легкой и средней степени тяжести должны следует наблюдать на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10% случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных препаратов и местных ГКС. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения или отмены приема Инсиво. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.
Анемия
Снижение концентрации гемоглобина было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжелой степени отмечалась у 2-3% пациентов, получавших телапревир.
Аноректальный синдром
Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома (геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были легкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.
Противопоказания
- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлена, поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные);
- пациенты пожилого возраста старше 65 лет (безопасность и эффективность не установлена, поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные)
- одновременное применение с препаратами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьезными и/или угрожающими жизни явлениями (т.е. имеющих узкий терапевтический индекс);
- одновременное применение с антиаритмическими препаратами классов IA, IC или III, за исключением лидокаина для в/в введения;
- одновременное применение с препаратами, активирующими изофермент CYP3A, т.к. это может сопровождаться потерей эффекта препарата Инсиво;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво, перечислены в Таблице 2.
Таблица 2.
Класс препаратов | Препарат |
Блокаторы ?1-адренорецепторов | Алфузозин |
Антиаритмические средства классов 1A, 1C и III | Амиодарон, бепридил, флекаинид, пропафенон, хинидин |
Антигистаминные средства | Астемизол, терфенадин |
Противосудорожные средства | Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин |
Противотуберкулезные средства | Рифампицин |
Производные алкалоидов спорыньи | Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин |
Средства, влияющие на моторику ЖКТ | Цизаприд |
Растительные препараты | Препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) |
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | Ловастатин, симвастатин, аторвастатин |
Нейролептики | Пимозид |
Ингибиторы ФДЭ5 | Силденафил, тадалафил (только при применении для лечения легочной гипертензии) |
Седативные/снотворные средства | Пероральный мидазолам, триазолам |
Противопоказания к применению препаратов рибавирин и пэгинтерферон альфа
Поскольку препарат Инсиво применяется только в комбинации с рибавирином и пэгинтерфероном альфа, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии, в т.ч:
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- нарушение функции почек (КК < 50 мл/мин);
- тяжелые нарушения функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
Полный список лекарственных средств, которые нельзя назначать одновременно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином представлен в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
С осторожностью
- при удлинении интервала QT: у пациентов с врожденным удлинением интервала QT; с приобретенным пролонгированием интервала QT в анамнезе; с клинически значимой брадикардией (стойкая ЧСС менее 50 уд./мин); с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе; нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, однако не обладают тенденцией к существенному повышению концентрации в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 под действием телапревира (например, метадон);
- при наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия).
Применение при беременности и кормлении грудью
Поскольку препарат Инсиво назначается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.
Неизвестно, выделяется ли телапревир с грудным молоком у женщин. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Инсиво на грудных детей, до начала лечения следует прекратить грудное вскармливание. См. также инструкцию по применению рибавирина.
В экспериментальных исследованиях показано, что телапревир не оказывает тератогенного действия у крыс и мышей и не считается токсичным для развивающегося потомства этих видов животных.
Требования к контрацепции
Поскольку Инсиво применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.
Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин. Следует использовать минимум два эффективных средства контрацепции во время лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина и в течение 6 месяцев после его завершения.
Лечение можно начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом лечения. Тест на отсутствие беременности следует проводить ежемесячно в период комбинированной терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения.
Применение препарата Инсиво одновременно с гормональными контрацептивами, содержащими эстроген, снижает системное воздействие этинилэстрадиола. Поскольку гормональные контрацептивы в период лечения препаратом Инсиво могут быть ненадежны, то женщины-пациенты детородного возраста должны пользоваться двумя другими эффективными негормональными средствами контрацепции в период комбинированной терапии, включающей препарат Инсиво, и в течение 2 месяцев после последнего приема Инсиво.
Например, можно использовать мужской презерватив со спермицидным гелем или женский презерватив со спермицидным гелем (не оба одновременно), диафрагму со спермицидным гелем, колпачок на шейку матки со спермицидным гелем. Через 2 месяца после завершения лечения препаратом Инсиво можно возобновить прием гормональных контрацептивов, содержащих эстроген, как один из двух необходимых эффективных средств контрацепции, однако следует учитывать рекомендации, приводимые в инструкциях по применению соответствующих препаратов.
Пациенты-мужчины, чьи партнерши беременны, должны использовать презерватив для минимизации воздействия рибавирина на партнершу.
Особые указания
Препарат Инсиво следует применять только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в противном случае лечение будет неэффективно. Дозу препарата Инсиво нельзя снижать, т.к. это может привести к неэффективности терапии.
Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.
Перед началом применения препарата Инсиво следует изучить инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Клинических данных о применении препарата Инсиво у пациентов, у которых была неэффективна терапия, включавшая ингибитор протеазы NS3-4A ВГС, или о повторном применении препарата Инсиво нет.
Если требуется прекратить применение препарата Инсиво из-за возникновения серьезных нежелательных побочных реакций на препарат или недостаточного вирусологического ответа, то впоследствии возобновлять лечение препаратом Инсиво нельзя.
Сыпь
Известны случаи возникновения у пациентов сыпи тяжелой степени на фоне лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона были отмечены менее чем у 0.1% пациентов. Во все случаях сыпь разрешалась после прекращения терапии. Пациент должен быть проинформирован о вероятности развития тяжелой сыпи и необходимости консультации с лечащим врачом при появлении новых высыпаний или усиления степени тяжести уже имеющейся сыпи.
Таблица 3. Рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции сыпи
Степень тяжести | Рекомендации |
Сыпь легкой степени:локализованная сыпь и/или локализованная сыпь с поражением ограниченной части поверхности тела (может появляться на нескольких изолированных участках тела) | Следует контролировать прогрессию сыпи до полного разрешения симптомов. |
Сыпь умеренной степени: диффузная сыпь, охватывающая ?50% поверхности тела | Следует контролировать прогрессию сыпи или системные симптомы до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Рассмотреть возможность получения консультации
дерматолога. В случае прогрессирования сыпи рассмотреть возможность прекращения применения препарата Инсиво. Если сыпь умеренной степени тяжести продолжает развиваться и улучшения не наступает в течение 7 дней после отмены препарата Инсиво, следует прекратить применение рибавирина. Может потребоваться более раннее прекращение приема рибавирина в случае значительного прогрессирования сыпи после отмены телапревира. Можно продолжить применение пэгинтерферона альфа, за исключением случаев когда по медицинским показаниям требуется прекращение применения пэгинтерферона альфа. В случае прогрессирования сыпи умеренной степени тяжести до тяжелой степени (при поражении более 50% поверхности площади тела) необходимо окончательно отменить прием препарата Инсиво |
Сыпь тяжелой степени:сыпь захватывает более 50% поверхности тела или связана со значительными системными симптомами, возникновением язв на слизистых оболочках, поражением органов-мишеней, отслоением эпидермиса | Следует немедленно прекратить прием препарата Инсиво, проконсультироваться с дерматологом, контролировать состояние больного до исчезновения сыпи. Терапия рибавирином и пэгинтерфероном альфа может быть продолжена. Если не наблюдается улучшения состояния больного в течение 7 дней после отмены препарата Инсиво, рекомендуется одновременное или последовательное временное или постоянное прекращение приема рибавирина и/или пэгинтерферона альфа. По медицинским показаниям может потребоваться более раннее прекращение приема или отмена рибавирина и/или пэгинтерферона альфа. |
Диагностирование или подозрение генерализованную буллезную сыпь, DRESS-синдром, синдром Стивенса- Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, острый
генерализованный экзентематозный пустулез, многоформная экссудативная эритема Симптомы синдрома Стивенса-Джонсона: распространенная сыпь тяжелой степени с шелушением кожи, которая может сопровождаться лихорадкой, гриппоподобными симптомами, волдырями в ротовой полости, в области глаз и/или на гениталиях |
Следует немедленно полностью прекратить применение препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина, обратиться за консультацией к дерматологу. |
Нельзя возобновлять лечение препаратом Инсиво снова после его отмены. См. также информацию о развитии кожных реакций в инструкциях по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.
Анемия
При применении препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином повышается частота возникновения анемии, в т.ч. тяжелой степени. Рекомендуется контролировать концентрацию гемоглобина перед началом и во время терапии.
См. рекомендации по изменению дозирования рибавирина для пациентов с анемией в инструкции по применению рибавирина. В случае отмены рибавирина в связи с развитием анемии также следует отменить терапию телапревиром. При отмене телапревира в связи с развитием анемии пациенты могут продолжать лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа в течение назначенного срока. Лечение рибавирином можно возобновить согласно рекомендации инструкции по применению рибавирина. Нельзя уменьшать дозу телапревира и возобновлять лечение телапревиром в случае его отмены.
Удлинение интервала QT
С осторожностью назначать Инсиво одновременно с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3А и увеличивающими интервал QT, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролимус, салметерол. Следует избегать одновременного назначения домперидона и телапревира. Поскольку телапревир также является субстратом изофермента CYP3A, он может ингибировать метаболизм этих препаратов. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в т.ч. и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В случае, если одновременное назначение телапревира и таких препаратов является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в т.ч. контроль ЭКГ. Нежелательно назначать препарат Инсиво пациентам, имеющим врожденное удлинение интервала QT или врожденное удлинение интервала QT в семейном анамнезе. В том случае, если назначение телапревира таким пациентам является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в т.ч. контроль ЭКГ.
Электролитные нарушения
Следует контролировать и при необходимости корректировать электролитные нарушения (такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия) до начала и в течение всей терапии препаратом Инсиво.
Лабораторные показатели
Наличие РНК ВГС следует контролировать на 4-й и 12-й неделях, а также в соответствии с клиническими показаниями.
У всех пациентов до начала комбинированного лечения с применением препарата Инсиво необходимо провести следующие лабораторные исследования: полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, концентрация электролитов, сывороточного креатинина, ТТГ, мочевой кислоты.
Ниже приведены рекомендованные исходные значения лабораторных показателей, при которых можно начинать комбинированное лечение с применением препарата Инсиво:
- гемоглобин ?12 г/дл (женщины); ?13 г/дл (мужчины);
- тромбоциты ?90 000/мкл;
- абсолютное число нейтрофилов >1500/мкл;
- адекватно контролируемая функция щитовидной железы (ТТГ);
- расчетный КК ?50 мл/мин;
- концентрация калия ?3.5 ммоль/л.
Проведение общих анализов крови (в т.ч. с анализом лейкоцитарной формулы) рекомендуется на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях, а далее по клиническим показаниям.
Биохимический анализ крови (концентрация электролитов, сывороточного креатинина, мочевой кислоты, печеночных ферментов, билирубина, ТТГ) рекомендуется проводить с той же частотой, что и общие анализы крови, или в соответствии с клиническими показаниями.
См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферон альфа и рибавирин, включая требования к тестированию на беременность.
Недостаточный ответ на лечение
У пациентов с неудовлетворительным ответом на противовирусную терапию лечение следует прекратить.
Применение препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
Все клинические исследования 3 фазы проводились с использованием пэгинтерферона альфа-2а в комбинации с препаратом Инсиво и рибавирином.
Данные по применению Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, ранее получавших лечение, отсутствуют, а данные по применению у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничены. У пациентов, ранее не получавших лечения, при проведении терапии пэгинтерфероном альфа-2а/рибавирином (n = 80) или пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином (n = 81) в комбинации с Инсиво в открытом исследовании, отмечена сопоставимая частота стойкого вирусологического ответа. Однако у пациентов, получавших терапию пэгинтерфероном альфа-2b, чаще наблюдалось увеличение вирусной нагрузки, и они реже соответствовали критериям сокращения общей продолжительности терапии.
Применение препарата Инсиво при лечении других генотипов ВГС
Не имеется достаточных клинических данных о лечении пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го генотипа. В связи с этим применение препарата Инсиво у пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го, не рекомендуется.
Нарушение функции почек
Безопасность и эффективность не была установлена в отношении пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК?50 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе. См. также инструкцию по применению рибавирина для пациентов с КК?50 мл/мин.
Нарушение функции печени
Применение препарата Инсиво у больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С, ?10 баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным нарушением функции печени не изучалось; применение телапревира у таких пациентов не рекомендуется.
Применение телапревира также не изучено у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуемые дозы препарата Инсиво для таких пациентов не установлены, поэтому применение препарата Инсиво не рекомендуется.
См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина, которые применяются в комбинации с препаратом Инсиво.
Трансплантация
Не имеется клинических данных относительно лечения препаратом Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином пациентов перед трансплантацией, в ближайшем перитрансплантационном периоде или перенесших трансплантацию ранее. В связи с этим применение препарата Инсиво у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию или перенесших трансплантацию, не рекомендуется.
Ко-инфекция ВГС/ВИЧ
Данные о лечении пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, не получающих антиретровирусную терапию или находящихся на лечении с применением эфавиренза или атазанавира/ритонавира в комбинации с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и эмтрицитабином или ламивудином, также получающих препарат Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином ограничены.
Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ (вирусом гепатита В)
Не имеется данных о применении препарата Инсиво у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ.
Заболевания щитовидной железы
Во время комбинированного лечения, включающего препарат Инсиво, возможно повышение в крови концентрации ТТГ, которое может свидетельствовать об усугублении или рецидиве ранее имевшегося или перенесенного в прошлом гипотиреоза или о возникновении гипотиреоза de novo. Концентрацию ТТГ в крови следует контролировать до и во время лечения комбинацией, включающей Инсиво. Лечение проводится в соответствии с клинической целесообразностью, в т.ч. может потребоваться коррекция дозы заместительной терапии тиреоидными гормонами у пациентов, с уже существующим гипотиреозом.
Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Инсиво
В одной таблетке препарата Инсиво содержится 2.3 мг натрия, что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Инсиво не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Соответствующих исследований не проводилось. Обморок и ретинопатия были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимающих препарат Инсиво, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
См. также инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина для получения дополнительной информации.
Передозировка
Симптомы: при приеме препарата Инсиво в дозе 1875 мг каждые 8 ч в течение 4 дней наблюдались тошнота, головная боль, диарея, снижение аппетита, извращение вкуса и рвота.
Лечение: общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненных функций и клинического состояния больного. При необходимости, не всосавшееся активное вещество удаляют путем стимуляции рвоты или промыванием желудка. Также эффективен прием активированного угля. Неизвестно, удаляется ли телапревир путем перитонеального диализа или гемодиализа. Специфический антидот неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Все лекарственные препараты, метаболизируемые этим изоферментом и/или Р-гликопротеином или влияющие на его активность, могут изменять фармакокинетику телапревира.
Одновременный прием телапревира и препаратов, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина, может привести к повышению концентрации телапревира в плазме крови. Прием телапревира может повышать системное воздействие препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A и/или Р-гликопротеином, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и нежелательные лекарственные реакции.
Лекарственное взаимодействие было изучено только у взрослых пациентов.
Препараты, прием которых противопоказан одновременно с приемом телапревира
Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном
Препарат Инсиво нельзя применять одновременно с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и к возникновению серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в т.ч. к нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию или угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению АД и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения легочной гипертензии).
Препарат Инсиво нельзя применять одновременно ни с одним препаратом из классов I А, I С или III антиаритмических препаратов, за исключением лидокаина для в/в введения.
Рифампицин
Рифампицин уменьшает AUC телапревира в плазме крови примерно на 92%. Поэтому препарат Инсиво нельзя применять одновременно с рифампицином.
Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)
Прием растительных препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) одновременно с препаратом Инсиво может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Поэтому растительные препараты на основе зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал
Одновременное применение телапревира и индукторов микросомальных ферментов печени может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.
Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия
Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов изофермента CYP3A слабого и среднего действия, в частности, у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на терапию (частичное или полное отсутствие ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином), за исключением тех случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозированию (таблица 4).
Другие комбинации
В Таблице 3 приведены рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво. Эти рекомендации основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия (обозначены *) или на прогнозе взаимодействия с учетом ожидаемой степени взаимодействия и возможности серьезных неблагоприятных явлений или потери эффективности.
Направление изменения (↑ = увеличение, ↓ = уменьшение, - = без изменения) каждого фармакокинетического показателя соответствует значению среднего геометрического фармакокинетического показателя, находящемуся ниже, выше или в пределах интервала 80-125% от изначального значения (↑ = выше, ↓ - ниже, - = в пределах ) с доверительным интервалом 90%.
Таблица 4. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво
Класс и название одновременно применяемых препаратов | Изменение концентрации телапревира или одновременно применяемого препарата | Клинические комментарии |
Антиаритмические средства | ||
Лидокаин (системный) | ↑ лидокаин (ингибирование изофермента CYP3A) | Необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента при внутривенном введении лидокаина. |
Дигоксин* | ↑ дигоксин AUC 1.85 (1.7-2) Сmах1.5 (1.36-1.65) (воздействие на транспорт Р-гликопротеином в кишечнике) |
При одновременном приеме телапревира концентрация дигоксина повышается. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина. Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови, и по ней титровать дозу дигоксина для достижения желаемого клинического эффекта. |
Антибиотики | ||
кларитромицин эритромицин телитромицин тролеандомицин | ↑ телапревир ↑ антибиотики (ингибирование изофермента CYP3A) |
Концентрации телапревира, и антибиотиков могут повышаться при их одновременном приеме. Необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента при одновременном назначении препаратаИнсивои антибиотиков. Известны случаи увеличения интервала QT при одновременном приеме с кларитромицином и эритромицином. Также описаны случаи возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт" при одновременном приеме с кларитромицином и эритромицином. Описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приеме телапревира с телитромицином. |
Антикоагулянты | ||
варфарин | ↑ или ↓ варфарин (модуляция метаболических ферментов) |
При одновременном приеме телапревира и варфарина концентрация варфарина может изменяться. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется контролировать MHO. |
дабигатран | ↑ дабигатран - телапревир (воздействие на транспорт Р-гликопротеином в кишечнике) |
Одновременный прием телапревира и дабигатрана следует назначать с осторожностью. При этом следует контролировать клиническое состояние пациента. |
Противосудорожные средства | ||
карбамазепин фенобарбитал фенитоин |
↓ телапревир ↑ карбамазепин ↑ или ↓ фенитоин ↑ или ↓ фенобарбитал (индуцирование изофермента CYP3A противосудорожным и препаратами, и ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
При одновременном приеме противосудорожных средств и телапревира концентрации противосудорожных средств могут изменяться, а концентрация телапревира может уменьшаться. Одновременный прием препаратаИнсивои противосудорожных средств противопоказан, поскольку при одновременном приеме этих препаратов эффект телапревира может ослабляться. |
Антидепрессанты | ||
эсциталопрам* | -телапревир ↓ эсциталопрам AUC 0.65 (0.6-0.7) Сmах0.7 (0.65-0.76) Cmin0.58 (0.52-0.64) (механизм взаимодействия неизвестен) |
Концентрация эсциталопрама при одновременном приеме с телапревиром снижается. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, в частности, эсциталопрам, имеют широкий терапевтический диапазон, при одновременном приеме с телапревиром может потребоваться коррекция их дозы. |
дезипрамин тразодон |
↑ дезипрамин ↑ тразодон (механизм взаимодействия неизвестен) |
Прием тразодона или дезипрамина вместе с телапревиром может повышать концентрации тразодона и дезипрамина в плазме крови, что может приводить к таким
неблагоприятным эффектам, как тошнота, головокружение, падение АД и обморок. Одновременный прием тразодона и телапревира следует назначать с осторожностью, при этом рассматривая возможность снижения дозы тразодона. |
Противогрибковые средства | ||
кетоконазол* итраконазол позаконазол вориконазол | ↑ кетоконазол (200 мг) AUC 2.25 (1.93-2.61) Сmах1.75 (1.51-2.03) ↑ кетоконазол (400 мг) AUC 1.46 (1.35-1.58) Сmах1.23 (1.14-1.33) ↑ телапревир (при приеме с кетоконазолом 400 мг) AUC 1.62 (1.45-1.81) Сmах1.24 (1.1-1.41) ↑ итраконазол ↑ позаконазол ↑ или ↓ вориконазол (ингибирование изофермента CYP3A) |
При одновременном применении кетоконазол повышает концентрацию телапревира в плазме крови. Системное применение итраконазола или позаконазола с
телапревиром может повышать концентрацию последнего в плазме крови. В свою очередь, телапревир может повышать концентрацию итраконазола, кетоконазола
или позаконазола в плазме крови. При необходимости совместного применения не рекомендуется назначать высокие дозы (>200 мг) итраконазола или
кетоконазола. Описаны случаи удлинения интервала QT и возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт" при одновременном приеме с вориконазолом и позаконазолом. Также описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приме с кетоконазолом. Из-за того, что в метаболизме вориконазола участвует большое количество ферментов, его взаимодействие с телапревиром трудно предсказать. Вориконазол нельзя назначать пациентам, получающим телапревир. Прием вориконазола оправдан лишь в том случае, если польза от приема препарата превышает возможный риск. |
Противорвотные средства | ||
домперидон | ↑ домперидон (ингибирование изофермента CYP3A) |
Концентрация домперидона может возрастать при одновременном приеме с телапревиром. Не следует принимать домперидон одновременно с телапревиром. |
Противоподагрические средства | ||
колхицин | ↑ колхицин (ингибирование изофермента CYP3A) |
Не следует назначать колхицин одновременно сИнсивопациентам с недостаточностью функции печени и почек, т.к. может приводить к повышению токсичности колхицина. Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется временное прекращение приема колхицина или сокращенный курс колхицина со снижением его дозы. |
Противотуберкулезные средства | ||
рифабутин | ↓ телапревир ↑ рифабутин (индуцирование изофермента CYP3A рифабутином, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
При одновременном приеме телапревира и рифабутина концентрация первого может снижаться, а второго - повышаться. Из-за снижения концентрации телапревир может быть менее эффективен. Одновременный прием телапревира и рифабутина не рекомендуется. |
рифампицин* | ↓ телапревир AUC 0.08 (0.07-0.11) Сmах0.14 (0.11-0.18) ↑ рифампицин (индуцирование изофермента CYP3A рифампицином, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
Одновременный прием телапревира и рифампицина противопоказан. |
Бензодиазепины | ||
алпразолам | ↑ алпразолам AUC 1.35 (1.23-1.49) Сmах0.97 (0.92-1.03) |
При одновременном применении альпразолама и телапревира системное воздействие альпразолама повышается на 35%. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента. |
парентеральный мидазолам | ↑ мидазолам (в/в) AUC 3.4 (3.04-3.79) Сmах1.02 (0.8-1.31) |
При совместном применении парентерального мидазолама и телапревира системное воздействие мидазолама увеличивается в 3.4 раза. |
пероральный мидазолам, пероральный триазолам |
↑ мидазолам (внутрь) AUC 8.96 (7.75-10.35) Сmах2.86 (2.52-3.25) ↑ триазолам (ингибирование изофермента CYP3A) |
Эти препараты можно применять совместно только в условиях, когда обеспечен контроль клинического состояния пациента и необходимое лечение в случае
угнетения дыхания и/или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно если он применяется неоднократно. Телапревир нельзя применять одновременно с пероральным мидазоламом. Одновременный прием пероральных мидазолама и триазолама с телапревиром противопоказан. |
Небензодиазепиновое снотворное средство | ||
Золпидем* | ↓ золпидем AUC 0.53 (0.45-0.64) Сmах0.58 (0.52-0.66)(механизм взаимодействия неизвестен) |
При применении совместно с телапревиром системное воздействие золпидема снижается на 47%. Рекомендуется контролировать клиническое состояние пациента и титровать дозу золпидема для достижения желаемого клинического эффекта. |
Блокаторы медленных кальциевых каналов | ||
амлодипин* дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил | ↑ амлодипин AUC 2.79 (2.58-3.01) Сmах1.27 (1.21-1.33) (ингибирование изофермента CYP3A) ↑ блокаторы медленных кальциевых каналов (ингибирование изофермента CYP3A и/или влияние на транспорт P-гликопротеином в кишечнике) |
При одновременном приеме с телапревиром системное воздействие амлодипина повышается в 2,8 раза. Следует проявлять осторожность и рассмотреть возможность снижения дозы амлодипина. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного. При применении одновременно с телапревиром может повышаться концентрация и других блокаторов кальциевых каналов. Необходимо проявлять осторожность. Рекомендуется контролировать клиническое состояние пациента. |
ГКС | ||
Системные: дексаметазон |
↓ телапревир (индуцирование изофермента CYP3A) |
Системный дексаметазон активирует изофермент CYP3A и может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Это может приводить к потере терапевтического эффекта телапревира. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, либо рассмотреть возможность приема альтернативных препаратов. |
Ингаляционные/интраназальные: флутиказон будесонид |
↑ флутиказон ↑ будесонид (ингибирование изофермента CYP3A) |
При одновременном приеме ингаляционного флутиказона или будесонида с телапревиром возможно повышение концентрации в крови флутиказона и будесонида, что приводит к значительному снижению концентрации кортизола в сыворотке крови. Прием флутиказона или будесонида совместно с телапревиром не рекомендуется. Прием флутиказона или будесонида одновременно с телапревиром оправдан лишь в том случае, если польза от приема данных препаратов превышает возможный риск. |
Блокаторы рецептора эндотелина | ||
бозентан | ↑ бозентан ↓ телапревир индуцирование изофермента CYP3A бозентаном, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром |
При одновременном приеме с телапревиром концентрация бозентана может повышаться. Необходимо проявлять осторожность. Рекомендуется контролировать клиническое состояние пациента. |
Средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы протеазы ВИЧ | ||
атазанавир/ритонавир* | ↓ телапревир AUC 0.8 (0.76-0.85) Сmax0.79 (0.74-0.84) Cmin0.85 (0.75-0.98) ↑ атазанавир AUC 1.17 (0.97-1.43) Сmax0.85 (0.73-0.98) Cmin1.85 (1.4-2.44) (ингибирование изофермента CYP3A телапревиром) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с атазанавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 20% и повышением системного воздействия атазанавира в равновесном состоянии на 17%. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг концентрации билирубина. |
дарунавир/ритонавир* | ↓ телапревир AUC 0.65 (0.61-0.69) Сmax0.64 (0.61-0.67) Cmin0.68 (0.63-0.74) ↓ дарунавир AUC 0.6 (0.57-0.63) Сmax0.6 (0.56-0.64) Cmin0.58 (0.52-0.63) (механизм взаимодействия не известен) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с дарунавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 35% и снижением системного воздействия дарунавира в равновесном состоянии на 40%. Не рекомендуется одновременный прием дарунавира/ритонавира и телапревира. |
фосампренавир/ритонавир* | ↓ телапревир AUC 0.68 (0.63-0.72) Сmax0.67 (0.63-0.71) Cmin0.7 (0.64-0.77) ↓ ампренавир AUC 0.53 (0.49-0.58) Сmax0.65 (0.59-0.7) Cmin0.44 (0.4-0.5) (механизм взаимодействия не известен) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира совместно с фосампренавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 32% и снижением системного воздействия фосампренавира в равновесном состоянии на 47%. Не рекомендуется одновременный прием фосампренавира/ритонавира и телапревира. |
лопинавир/ритонавир* | ↓ телапревир AUC 0.46 (0.41-0.52) Сmax0.47 (0.41-0.52) Cmin0.48 (0.4-0.56) - лопинавир AUC 1.06 (0.96-1.17) Сmax0.96 (0.87-1.05) Cmin1.14 (0.96-1.36) (механизм взаимодействия не известен) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с лопинавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 54%, а системное воздействие лопинавира в равновесном состоянии не изменялось. Не рекомендуется одновременный прием лопинавира/ритонавира и телапревира. |
Средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы обратной транскриптазы | ||
эфавирез* | ↓ телапревир (1125 мг каждые 8 ч) AUC 0.82 (0.73-0.92) Сmах0.86 (0.76-0.97) Cmin0.75 (0.66-0.86) ↓ эфавиренз (+телапревир 1125 мг каждые 8 ч) AUC 0.82 (0.74-0.9) Сmах0.76 (0.68-0.85) Cmin0.9 (0.81-1.01) (индуцирование изофермента CYP3A эфавирензом) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира (1125 мг каждые 8 ч) одновременно с эфавирензем сопровождался снижением системного воздействия эфавиренза в равновесном состоянии на 18%, а системное воздействие телапревира в равновесном состоянии снижалось на 18% по сравнению с приемом телапревира в дозе 750 мг каждые 8 ч |
тенофовир дизопроксил фумарат* | -телапревир AUC 1 (0.94-1.07) Сmах1.01 (0.96-1.05) Cmin1.03 (0.93-1.14) ↑ тенофовир дизопроксил фумарат AUC 1.3 (1.22-1.39) Сmах1.3 (1.16-1.45) Cmin1.41 (1.29-1.54) (воздействие на транспорт Р- гликопротеином в кишечнике) |
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев прием телапревира одновременно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом сопровождался повышением системного воздействия тенофовира дизопроксила фумарата примерно на 30%. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль клинического состояния и лабораторных показателей пациента. |
абакавир зидовудин |
Взаимодействие не изучалось. | Воздействие телапревира на УДФ- глюкуронилтрансферазу не может быть оценено. Телапревир может влиять на концентрации абакавира и зидовудина в крови. |
Ингибитор переноса молекулярной цепочки интегразы | ||
ралтегравир | -телапревир AUC 1.07 (1-1.15) Сmах1.07 (0.98-1.16) Cmin1.14 (1.04-1.26) ↑ ралтегравир AUC 1.31 (1.03-1.67) Cmax1.26 (0.97-1.62) Cmin1.78 (1.26-2.53) |
Не требуется коррекции дозы при одновременном приеме ралтегравира и телапревира. |
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
аторвастатин* | ↑ аторвастатин AUC 7.88 (6.82-9.07) Сmax10.3 (8.74-12.85) (ингибирование изофермента CYP3A) |
П ри одновременном приеме с телапревиром системное воздействие аторвастатина повышается в 8 раз. Одновременный прием аторвастатина и телапревира противопоказан. |
Гормональные контрацептивы | ||
эстроген/этинилэстрадиол* норэтидрон |
↓ этинилэстрадиол AUC 0.72 (0.69-0.75) Сmах0.74 (0.68-0.8) Cmin0.67 (0.63-0.71) - норэтиндрон AUC 0.89 (0.86-0.93) Сmах0.85 (0.81-0.89) Cmin0.94 (0.87-1) (механизм взаимодействия не известен) |
При одновременном приеме с телапревиром системное воздействие этинилэстрадиола снижается на 28%. При использовании контрацептивов на основе эстрогена в
период лечения телапревиром следует выбрать альтернативные, негормональные методы контрацепции. Если больная получает заместительную гормональную терапию эстрогенами, то следует контролировать клинические признаки дефицита эстрогенов |
Иммунодепрессанты | ||
циклоспорин* сиролимус такролимус* |
↑ циклоспорин AUC 4.64 (3.9-5.51) Сmах1.32 (1.08-1.6) ↑ сиролимус ↑ такролимус AUC 70.3 (52.9-93.4) Сmах9.35 (6.73-13) (ингибирование изофермента CYP3A, ингибирование транспортных белков) |
При одновременном приеме с телапревиром концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови могут заметно повышаться. В данном случае следует значительно снижать дозу иммунодепрессантов и увеличивать интервал дозирования. Рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессантов в крови, функцию почек и побочные эффекты иммунодепрессантов. Такролимус может увеличивать интервал QT. Не рекомендован прием телапревира кандидатам на трансплантацию органов. |
Ингаляционный бета-агонист | ||
салметерол | ↑ салметерол (ингибирование изофермента CYP3A) |
При применении одновременно с телапревиром концентрация салметерола может повышаться. Одновременный прием телапревира и салметерола не рекомендуется. Эта комбинация может повышать риск возникновения сердечно-сосудистых неблагоприятных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию |
Опиоидные анальгетики | ||
метадон | ↓ R-метадон AUC 0.71 (0.66-0.76) Сmах0.71 (0.66-0.76) Cmin0.69 (0.64-0.75) Отсутствие эффекта на концентрации несвязанного R- метадона. Вытеснение метадона из связи с белками плазмы |
При одновременном приеме с телапревиром концентрация метадона снижается на 29%. В начале одновременного применения телапревира коррекции дозы метадона не требуется. Тем не менее, рекомендуется контролировать клиническое состояние больных, т.к. в период поддерживающей терапии некоторым больным может потребоваться коррекция дозы метадона. Описаны случаи удлинения интервала QT и возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт" при одновременном приеме с метадоном. |
бупренорфин | -бупренофин AUC 0.96 (0.84-1.1) Сmах0.8 (0.69-0.93) Cmin0.94 (0.87-1.3) |
Не требуется коррекции дозы при одновременном приеме бупренофина и телапревира. |
Ингибиторы ФДЭ5 | ||
силденафил тадалфил варденафил |
↑ ингибиторы ФДЭ5 (ингибирование изофермента CYP3A) |
Не рекомендуется одновременное применение силденафила и варденафила с телапревиром. Для лечения нарушений эрекции можно принимать с осторожностью
тадалафил в разовой дозе не более 10 мг (не чаще 1 раза в 72 ч). При этом следует тщательно контролировать неблагоприятные эффекты ингибиторов ФДЭ5. При лечении легочной гипертензии одновременный прием силденафила или тадалафила и телапревира противопоказан. |
Ингибиторы протонового насоса | ||
эзомепразол* | - телапревир AUC 0.98 (0.91-1.05) Сmах0.95 (0.86-1.06) |
Поскольку эзомепразол не влияет на концентрацию телапревира в плазме крови, то ингибиторы протонового насоса можно принимать без коррекции дозы. |
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Срок годности - 2года.
перейти на верх страницы
Вернуться к вопросам
Реклама: