Револейд® (Revolade)®
|
Торговое название препарата Револейд® (Revolade)® Международное непатентованное название Элтромбопаг Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне выгравировано "GS NX3" и "25".
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, опадрай белый YS-1-7706-G. 7шт. - блистеры (2) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне выгравировано "GS UFU" и "50".
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, опадрай коричневый 03B26716. 7шт. - блистеры (2) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Стимулятор тромбопоэза Фармакологическое действиеСтимулятор гемопоэза. Тромбопоэтин - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов. Он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга. Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена. ФармакокинетикаСредние геометрические (доверительный интервал, ДИ, 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице.
Всасывание Элтромбопаг всасывается и достигает Cmax через 2-6 ч после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага. Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых с калом, было показано, что всасывание связанных с препаратом продуктов после его введения в однократной дозе 75 мг составило, по меньшей мере, 52%. Распределение Связывание с белками плазмы человека высокое (>99.9%). Элтромбопаг является субстратом для BCRP, но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1. Метаболизм Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Метаболизируется преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации, с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования у человека с препаратом, меченым радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% радиоактивного изотопа углерода в плазме. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронизации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% дозы препарата метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов ЖКТ. Выведение Выводится преимущественно с калом (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизменном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. T1/2 элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым с нарушением функций почек. После введения элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек AUC элтромбопага уменьшалась на 32% (90% ДИ: 63% снижение и 26% повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек - на 36% (90% ДИ:- 66% снижение и 19% повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% (90% ДИ: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. После введения внутрь элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции печени AUC0-∞ элтромбопага увеличивалась на 41% (90% ДИ: 13% снижение и 128% увеличение); пациентам с умеренными нарушениями функции печени - на 93% (90% ДИ: 19% снижение и 213% увеличение); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени - на 80% (90% ДИ: 11% снижение и 192% увеличение) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. У пациентов восточно-азиатской расы фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC0-∞ элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционвой фармакокинетики у 111 здоровых взрослых субъектов (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC0-∞ элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась. Показания к применению препарата РЕВОЛЕЙД— с целью уменьшения риска кровотечения при лечении тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) при недостаточной эффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии. Режим дозированияРежим дозирования устанавливается индивидуально на основании количества тромбоцитов. Для поддержания необходимого с клинической точки зрения количества тромбоцитов препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения. Взрослым рекомендуемая начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз/сут. Если через 2-3 недели начальной терапии количество тромбоцитов ниже уровня, необходимого с клинической точки зрения (т.е. 50 000/мкл), то дозу можно увеличить до максимальной - 75 мг 1 раз/сут. Стандартная коррекция дозы (уменьшение или повышение) составляет 25 мг/сут. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни. После любой коррекции дозы препарата Револейд количество тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно в течение 2-3 недель. Изменение количества тромбоцитов у пациента следует ожидать не ранее чем через 2 недели после коррекции дозы. При количестве тромбоцитов 200 000-400 000/мкл рекомендуется снизить дозу препарата Револейд. Лечение препаратом Револейд следует приостановить, если количество тромбоцитов превышает 400 000/мкл. При уменьшении количества тромбоцитов менее 150 000/мкл следует возобновить лечение в редуцированной суточной дозе. Револейд следует принимать, по меньшей мере, за 4 ч до или через 4 ч после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк). Револейд можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (<50 мг) либо, что предпочтительно, вовсе не содержащей кальций. Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста. У пациентов - жителей и выходцев из Восточной Азии и их потомков (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня и корейцев) рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг 1 раз/сут. Необходимо контролировать количество тромбоцитов. Допускается использовать стандартные критерии и рекомендации для дальнейшей коррекции дозы. Побочное действиеБезопасность и эффективность элтромбопага была показана в ходе 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с хронической ИТП, ранее получавших лечение. Большинство побочных реакций, связанных с применением элтромбопага, имели легкую или умеренную выраженность, раннее начало, и в редких случаях являлись причиной для изменения лечения. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000). Инфекции и инвазии: часто - фарингит, инфекции мочевыводящих путей. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение активности АСТ, АЛТ; часто - сухость во рту, рвота. Дерматологические реакции: часто - алопеция, сыпь. Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия. Противопоказания к применению препарата РЕВОЛЕЙДНет известных противопоказаний для применения препарата по показаниям в рекомендуемых дозах. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции почек, печени, при наличии факторов риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром), при беременности, в период лактации. Применение препарата РЕВОЛЕЙД при беременности и кормлении грудьюДанных об эффективности и безопасности элтромбопага при беременности не имеется. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. В период грудного вскармливания лечение элтромбопагом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для грудного ребенка. Применение при нарушениях функции печениС осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции печени. Применение при нарушениях функции почекС осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции почек. Особые указанияЭффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены. Нарушения функции печени При применении элтромбопага возможны нарушения лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях отмечено повышение уровня АЛТ, ACT и непрямого билирубина. Эти явления носили по большей части легкий (1-2-й степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным 2 плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления в виде повышения уровня АЛТ были отмечены у 5.7% и 4% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно. Сывороточные уровни АЛТ, ACT и билирубина необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. Повторное исследование после выявления нарушений функциональных тестов печени проводят в течение 3-5 дней. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента его стабилизации, либо возвращения показателей к исходному уровню. Лечение элтромбопагом прекращают в случае увеличения уровня АЛТ (> 3 от ВГН) и наличия следующих признаков: — прогрессирование отклонения, либо сохранение отклонения ≥ 4 недель, либо — его сочетание с повышением уровня прямого билирубина, либо — его сочетание с клиническими симптомами поражения печени, либо признаками декомпенсации функции печени. У пациентов со среднетяжелой или тяжелой печеночной недостаточностью начальная доза препарата должна составлять 25 мг 1 раз/сут. Тромботические/тромбоэмболические осложнения Количество тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага тромбоэмболические осложнения наблюдались при низком и нормальном количестве тромбоцитов. При исследованиях ИТП у 17 из 446 пациентов (3.8%) был отмечен 21 эпизод тромбоэмболии. Тромбоэмболии включали: эмболию, в т.ч. легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит. Тромботические/тромбоэмболические осложнения могут быть следствием очень значительного увеличения количества тромбоцитов. Пациентам с известными факторами риска тромботических/тромбоэмболических осложнений (таких как мутация V фактора Лейдена, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром) требуется особый контроль при назначении элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает целевые значения. В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (n = 288), перенесших элективные инвазивные вмешательства, риск тромботических осложнений был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз/сут. в течение 14 дней. Было отмечено 6 тромботических осложнений в группе пациентов, получавших элтромбопаг, и 1 - в группе плацебо. Все тромботические осложнения, отмеченные у пациентов из группы элтромбопага, были в системе воротной вены. Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов уровень тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному уровню, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может вызвать кровотечение. Количество тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага. Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга Агонисты рецептора тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге. Перед началом лечения элтромбопагом следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы элтромбопага ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение элтромбопагом и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза. Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований Существует теоретическая возможность того, что агонисты рецептора тромбопоэтина способны стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома. В ходе клинических исследований не было показано различий в частоте злокачественных новообразований или злокачественных новообразований крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг. Катаракта В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Клиническое значение этих данных неизвестно. Рекомендуется плановый контроль пациентов на предмет развития катаракты. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Исследования по влиянию элтромбопага на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается. Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных эффектов элтромбопага. ПередозировкаВ ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь. 500 мг злтромбопага. Симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость, в повышение активности трансаминаз. Данные изменения были обратимыми. Возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, которое может привести к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. Лечение: следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромболага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования. Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма. Лекарственное взаимодействиеПри совместном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина, а также проводить тщательный мониторинг. В клинических исследованиях элтромбопага при сопутствующей терапии розувастатином было рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. Сочетанный прием элтромбопага и прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (ОАТР1В1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) требует осторожности. Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага вследствие образования хелатных комплексов препарат следует принимать, по меньшей мере, за 4 часа до или после приема антацидов, молочных продуктов и веществ, содержащих поливалентные катионы (в т.ч. минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магнии, селен и цинк). Прием элтромбопага в однократной дозе 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, уменьшает значение AUC0-∞ на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и Cmax в плазме крови на 65% (90% ДИ: 59%, 70%). Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, фруктовый сок, соевое молоко и крупу без добавок кальция, железа и магния, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище. Условия отпуска из аптекПрепарат отпускается по рецепту. Условия и сроки храненияПрепарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года. перейти на верх страницы Вернуться к вопросам |
|||||||||||||||||||||
Реклама:
|
|||||||||||||||||||||