Харвони (Harvoni). Комбинация Софосбувир/Ледипасвир (Sofosbuvir/Ledipasvir).
Результаты клинических исследований комбинации препаратов и описание применения

Вернуться к вопросам

Описание применения препарата Harvoni
(на английском языке, формат .pdf, 550Кб)

Обобщенные (декабрь 2014) результаты применения препарата Harvoni
(на английском языке, формат .pdf, 7Мб)

Предварительные данные по клиническим исследованиям комбинации препаратов Софосбувир и Ледипасвир

На сайте журнала The Lancet в ноябре 2013 г. были опубликованы промежуточные результаты клинических исследований под названием LONESTAR, в котором испытывалась комбинация новейших нуклеотидных ингибиторов для лечения инфекции ВГС: софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir).

Софосбувир, в прошлом GS-7977, препарат компании Gilead Sciences. Нуклеотидный аналог полимеразы NS5B вируса гепатита С. В настоящее время прошел регистрацию и уже применяется в противовирусной терапии гепатита С. Выпускается в таблетированной форме. Торговое название - Совальди (детальное описание применения препарата Sovaldi).

Второй препарат ледипасвир (в прошлом GS-5885, та же компания-производитель) - новейший ингибитор NS5A. Активен даже против штаммов вируса гепатита C с пониженной чувствительностью к софосбувиру.

Методы и ход исследования

Отбор пациентов

Для проведения исследований было сформировано две когорты пациентов. Они состояли из больных с хронической инфекцией вирусом гепатита C 1-го генотипа (больные из Техасского института печени, Сан Антонио, штат Техас).

Критерии включения:

• возраст более восемнадцати лет,
• хроническая инфекция ВГC 1 типа,
• концентрация РНК в плазме ≥ 10 000 МЕ/мл.

Среди критериев исключения:

• декомпенсация функции печени (асцит, энцефалопатия, кровотечения из варикозных вен пищевода в анамнезе),
• индекс массы тела ≤ 18 кг/кв.м,
• коинфекция ВГB или ВИЧ.

Больных разделили в когорты.

• Когорта А: ранее не леченные от ВГC
• Когорта B: вирусологическая неудача после лечения уже одобренными или ещё испытывающимися ингибиторами протеаз + рибавирин и интерфероны, но не те, что бросили лечения из-за побочного действия. Около половины больных из когорты B были с циррозом печени, хотя и компенсированным.

Наличие цирроза определяли по биопсии (по шкале METAVIR 4 или по Ischak ≥ 5). У всех больных молекулярными методиками определялась IL28B.

В когорте А больные в соотношении 1:1:1 были рандомизированы в группы 1, 2 и 3, стратифицированные по генотипам 1a и 1b.

В когорте B больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы 4 и 5, стратифицированные по генотипам 1a и 1b.

Исследование открытое.

Дозы препаратов

Все больные получали комбинированную таблетку 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира, один раз в день, за едой или натощак.

В отдельных группах больные получали дополнительно рибавирин в обычных дозах, соответственно весу больного: < 75 кг 1000 мг/сутки (600 + 400),  > 75 кг 1200 мг/сутки (600 + 600).

Длительность лечения

Когорта А:

• группа 1: софосбувир/ледипасвир 8 недель;
• группа 2: софосбувир/ледипасвир + рибавирин 8 недель;
• группа 3: софосбувир/ледипасвир 12 недель.

Когорта B:

• группа 4: софосбувир/ледипасвир 12 недель;
• группа 5: софосбувир/ледипасвир + рибавирин 12 недель.

Результаты

Больных прослеживали 24 недели после окончания или отмены лечения.

Порог определения РНК ВГС в крови составлял < 25 МЕ/мл.

Основной исход: доля больных, достигшая устойчивого вирусологического ответа (РНК ВГС ниже порога определения) на 12 неделе после отмены лечения (УВО12).

Скринингу подвергли 116 больных, из них 100 соответствовали критериям и были включены в исследования, базовые характеристики между группами не различались.

В когорте А 53/60 человека (88%) были с генотипом 1а, у 40 был генотип не CCIL28B.

В когорте В 34/40 (85%) были с генотипом 1а, но генотип пациента не-CC IL28B встречался чаще (93%), что неудивительно, учитывая, что всё это безуспешно леченные по схемам с ингибиторами протеаз. Более чем у половины больных когорты В (55%) компенсированный цирроз печени.

При включении в исследование у 22 больных с циррозом общий билирубин в среднем 0,9 мг/дл, средний альбумин 3,8 г/дл, среднее число тромбоцитов107 тыс./куб.мм, среднее нормализованное отношение 1,27.

Большинство больных в когорте В не поддалось лечению комбинациями препаратов с включением ингибиторов протеаз, 27/40 (68%), примерно у каждого третьего (13 больных) наблюдался вирусологический прорыв или рецидив.

У всех больных после начала курса наблюдалось быстрое падение РНГ ВГС в крови, примерно на четыре логарифма к концу первой недели лечения.

К концу второй недели лечения РНК ВГС ниже порога определения была уже у 90% больных (90/100), к концу четвёртой недели у 99%.

Устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе после конца лечения (УВО12) достигнут у большинства больных. Результат этот не зависел от того, лечили их раньше или нет, был в схеме лечения рибавирин или нет, есть у больного цирроз, или нет, чернокожий больной или не относится к негроидной расе.

Наличие раннего ответа во время лечения не предсказывало УВО12.

По всем 97 больным есть данные наблюдения до 24 недели, у всех наблюдался устойчивый вирусологический ответ (УВО12).

Вирусологического прорыва в период проведения терапии не было ни у кого.

У двоих (2%) был вирусологический рецидив после полного курса лечения. Один больной, без цирроза, белый, с генотипом 1а и CT IL28b в группе 1 дал рецидив между 4 и 8 неделями после конца лечения. Во втором случае рецидив был у женщины 54 лет, с циррозом, генотип вируса тот же, между 2 и 4 неделями после лечения. До того эта больная неудачно получала тройную терапию боцепревир-пегинтерферон-рибавирин.

Побочные эффекты наблюдались у 48/100 (48%) больных. Чаще всего в группах 2 и 5, которые получали рибавирин + софосбувир + ледипасвир: в группах 2 и 12 по 12/21 (57%), 7/19 (37%) в группе 4. Чаще всего это были тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, головная боль. В основном средней тяжести. Анемия только в группе рибавирина. У восьми больных вследствие анемии дозу рибавирина пришлось снижать, однако УВО12 достигнут у них у всех.

Отмены лечения вследствие побочного действия препаратов не было ни одного случая.

В среднем уровень гемоглобина в группах с рибавирином снижался к концу лечения на 18 г/л в группе 2 и 20 г/л в группе 5 (для сравнения в группах 1, 3 и 4 гемоглобин снижался на 10, 0 и 10 г/л соответственно).

Креатинин ни у кого значимо не поднимался. Не было серьёзных нарушений печёночных проб.

Предварительные выводы

В этом открытом рандомизированном клиническом испытании фиксированная доза софосбувир/ледипасвир позволяла достигнуть УВО12 в 95-100% случаев, как у нелеченных ранее пациентов, так и у неудачно леченных больных с вирусом гепатита С первого генотипа.

Восьми недель достаточно для ранее нелеченных больных, 12 недель - для ранее неудачно леченных больных с ВГС.

Серьёзных осложнений практически не было.

Сообщение об обобщенных данных по УВО12 в исследованиях по применению единой фиксированной дозы комбинации препаратов Софосбувир и Ледипасвир

В конце 2013 года фирма Gilead Sciences объявила обобщенные текущие данные по III фазе клинических исследований комбинации препаратов софосбувир и ледипасвир. Приведены оценки результатов применения больными вирусным гепатитом С (с вирусом 1-го генотипа) один раз в сутки оральным способом фиксированной дозы комбинации препаратов: нуклеотидного аналога ингибитора полимеразы софосбувир (sofosbuvir) и ингибитора NS5А ледипасвир (ledipasvir).

При проведении трех исследований (под названием ION-1, ION-2 и ION-3) 1952 пациента с вирусом генотипа 1 были рандомизированы на отдельные группы, в которых они получали софосбувир/ледипасвир с (или без) рибаврином в течение 8, 12 или 24 недель. Среди них было 1512 наивных (впервые проводящих противовирусную терапию, ПВТ) пациентов и 440 пациентов, ранее проходивших ПВТ. 224 пациента имели компенсированный цирроз печени.

Целью проводимой ПВТ являлось достижение устойчивого вирусологического ответа через 12 и через 24 недели после окончания терапии (соответственно УВО12 и УВО24). Данные по достижению УВО12 приведены ниже в таблице. Результаты 24-недельной терапии в рамках исследования ION-1 будут доступны в первом квартале 2014 года и будут представлены в соответствующем отчете.

1456 пациентов из 1518 принявших участие в КИ (за исключением данных по пациентам из исследования ION-1 c терапией в 24 недели) достигли первичной цели проводимой ПВТ - УВО12 (отсутствие вируса через 12 недель после терапии).

Из 62 пациентов не получивших УВО12:

• 36 пациентов не получили вообще вирусологического ответа (отсутствие вируса в результате терапии)
• у 35 пациентов бы рецидив (возврат вируса после терапии)
• у 1 пациента отмечен релапс-прорыв (возврат вируса еще во время терапии), правда, этот факт документально не подтвержден.

26 пациентов были потеряны для наблюдения или отозвали свое согласие на проведение терапии.

Во всех исследованиях в группах без приема рибавирина наблюдались меньшие нежелательные побочные проявления. В группах, принимавших только софосбувир и ледипасвир, побочные проявления были более слабыми и включали в себя в основном такие проявления, как усталость и головную боль.

В группах, где применялся рибавирин, наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница. Анемия, которая является распространенным побочным эффектом, связанным с рибавирином, отмечалась у 0,5% пациентов в группах без рибавирина против 9,2% пациентов в группах с приемом рибавирина. Менее 1% пациентов в исследованиях прекратили лечение из-за проявления нежелательных побочных эффектов терапии.

"Результаты ION исследований показывают, что этот простой, безопасный и короткий курс противовирусной терапии с режимом одноразового приема препарата софосбувир/ледипасвир может обеспечить высокие показатели эффективности лечения среди пациентов с генотипом 1 ВГС, устраняя необходимость использования, как интерферона так и рибавирина", - сказал Norbert Bischofberger, доктор, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный научный сотрудник. "При наличии этих результатов, Gilead завершает свою подготовку к подаче необходимых документов для регистрации нового препарата в первом квартале 2014 года."

Что и было сделано в начале февраля 2014 года.

Источники:

Gilead Reports Interim Data From Phase 2 LONESTAR Study http://www.gilead.com/news/press-releases/2013/5/gilead-reports-interim-data-from-phase-2-lonestar-study

Gilead Announces SVR12 Rates From Three Phase 3 Studies Evaluating a Once-Daily Fixed-Dose Combination of Sofosbuvir and Ledipasvir for Genotype 1 Hepatitis C Patients http://www.gilead.com/news/press-releases/2013/12/gilead-announces-svr12-rates-from-three-phase-3-studies-evaluating-a-oncedaily-fixeddose-combination-of-sofosbuvir-and-ledipasvir-for-genotype-1-hepatitis-c-patients

перейти на верх страницы

Вернуться к вопросам

Реклама: